來(lái)源：生物谷原創(chuàng) 2022-04-22 17:42
阿爾茨海默病以家族性和散發(fā)性形式出現(xiàn)。該項(xiàng)研究表明，腦脂肪酸代謝將AD基因與下游免疫，突觸和功能障礙聯(lián)系起來(lái)，將SCD確定為AD治療的潛在靶標(biāo)。
阿爾茨海默病以家族性和散發(fā)性形式出現(xiàn)。家族性 AD 由改變淀粉樣蛋白前體蛋白加工的常染色體顯性突變引起。相反，雖然沒(méi)有單一的散發(fā)性 AD 病因，但其發(fā)病率因與脂質(zhì)代謝、免疫和突觸功能相關(guān)的基因變異而增加。盡管具有獨(dú)特的遺傳基礎(chǔ)，但家族和散發(fā)形式會(huì)出現(xiàn)類似的認(rèn)知缺陷和幾乎無(wú)法區(qū)分的神經(jīng)病理學(xué)，包括淀粉樣蛋白、tau、脂質(zhì)、免疫和突觸的異常。這些病理與其各自在AD發(fā)展中的作用之間的確切聯(lián)系尚不清楚。其中，脂質(zhì)異常是這些病理中調(diào)查和了解最少的。前期研究表明，SCD抑制劑（SCDi）輸注到癥狀前AD小鼠的心室中減少了富含MUFA的甘油三酯的積累，并挽救了腦室周圍和海馬神經(jīng)干細(xì)胞活性的早期下降。由于海馬體是AD功能障礙的關(guān)鍵位點(diǎn)，那么SCDi是否可以改善海馬功能呢？
近日，舍布魯克大學(xué)的研究學(xué)者在Nat Commun上發(fā)表了一篇題為“Stearoyl-CoA Desaturase inhibition reverses immune, synaptic and cognitive impairments in an Alzheimer’s disease mouse model”的研究性論文，研究了硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）在AD發(fā)病機(jī)制中的作用，SCD是脂肪酸去飽和度的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。
AD14 的 3xTg 小鼠模型攜帶人類 APPSwe、tauP301L 和 PS1M146V 突變，早在6個(gè)月大時(shí)，在明顯的淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)發(fā)作之前，就會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶障礙癥狀。在本研究中，為了更好地了解早期有癥狀的3xTg海馬體的遺傳狀態(tài)，他們對(duì)8個(gè)月大的雌性野生小鼠和3xTg小鼠進(jìn)行了全海馬RNA測(cè)序。結(jié)果表明，家族性AD的3xTg模型發(fā)展了脂質(zhì)，免疫和突觸基因的變化，這些生物學(xué)類別與散發(fā)性AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)；脂質(zhì)代謝基因的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化是3xTg海馬體的突出特征；MUFA代謝缺陷可能特別相關(guān)。
鑒于脂肪酸代謝基因（包括SCD）在癥狀階段在海馬體中明顯失調(diào)，研究人員猜測(cè)SCD活性可有助于觀察到的轉(zhuǎn)錄組學(xué)紊亂。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)施用SCDi1個(gè)月會(huì)深刻影響3xTg海馬基因表達(dá)譜。SCD抑制在WT和3xTg小鼠之間恢復(fù)了超過(guò)40%的DEG。GO富集分析表明，SCD抑制可能正在影響與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和突觸相關(guān)的生物過(guò)程。此外，研究發(fā)現(xiàn)，SCD 抑制可逆轉(zhuǎn)空間學(xué)習(xí)和記憶中的 3xTg 缺陷，而焦慮、神經(jīng)干/祖細(xì)胞增殖、淀粉樣蛋白負(fù)荷、tau高磷酸化和神經(jīng)元損失保持不變。在3xTg小鼠中施用SCDi對(duì)海馬突觸相關(guān)基因表達(dá)產(chǎn)生廣泛影響，并導(dǎo)致海馬樹(shù)突棘，樹(shù)突狀結(jié)構(gòu)和活性相關(guān)IEG表達(dá)的恢復(fù)。通過(guò)單細(xì)胞分析，確定MHC-I基因是3xTg海馬小膠質(zhì)細(xì)胞中SCDi的主要靶標(biāo)，此外，SCDi改變3xTg海馬體中小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞景觀。
圖 SCDi輸注有效調(diào)節(jié)3xTg海馬體中的基因表達(dá)，對(duì)免疫和突觸相關(guān)基因有主要影響
總之，該項(xiàng)研究表明，腦脂肪酸代謝將AD基因與下游免疫，突觸和功能障礙聯(lián)系起來(lái)，將SCD確定為AD治療的潛在靶標(biāo)。
參考文獻(xiàn)：Hamilton, L.K., Moquin-Beaudry, G., Mangahas, C.L. et al. Stearoyl-CoA Desaturase inhibition reverses immune, synaptic and cognitive impairments in an Alzheimer’s disease mouse model. Nat Commun 13, 2061 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29506-y
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