2022年4月份類器官相關(guān)發(fā)表了很多重磅級的研究成果，本文中，小編就對本月科學家們在該領(lǐng)域取得的重磅級研究成果進行整理，分享給大家！
【1】人類胰腺癌類器官的綜合分析揭示了與藥物敏感性相關(guān)的染色質(zhì)可及性特征
DOI: 10.1038/s41467-022-29857-6
染色質(zhì)可及性在控制細胞特性和人類癌癥的治療反應中起著至關(guān)重要的作用。然而，胰腺癌的染色質(zhì)可及性和基因調(diào)控網(wǎng)絡在很大程度上尚不明確。在本研究中，研究者整合了84個胰腺癌類器官細胞系的染色質(zhì)可及性、全基因組測序數(shù)據(jù)、轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)以及283種表觀遺傳相關(guān)化學物質(zhì)和5種化療藥物的藥物敏感性分析結(jié)果。研究者識別了區(qū)分胰腺癌分子亞型的不同轉(zhuǎn)錄因子，預測了與基因調(diào)控網(wǎng)絡相關(guān)的大量染色質(zhì)可及性高峰，發(fā)現(xiàn)了可能成為癌癥驅(qū)動因素的調(diào)控非編碼突變，并揭示了與藥物敏感性相關(guān)的染色質(zhì)可及性特征。這些結(jié)果不僅提供了胰腺癌的染色質(zhì)可及性圖譜，而且為全面了解胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡提供了一種系統(tǒng)的方法，從而促進胰腺癌的診斷和個性化應用提供了可能。
【2】通過增強ccl2介導的CAR-T細胞遷移靶向非小細胞肺癌的腦損傷
DOI: 10.1038/s41467-022-29647-0
轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)基本上無法治愈，一旦擴散到大腦，預后極差。特別是在腦轉(zhuǎn)移患者中，血腦屏障(BBB)仍然是抗腫瘤藥物和免疫細胞生物分布的重要障礙。在本研究中，研究者報道了靶向B7-H3的嵌合抗原受體(CAR) T細胞(B7-H3 CAR)在體外抗腫瘤細胞系和肺癌類器官，以及在原位和轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌異種移植模型中的體內(nèi)抗腫瘤活性。CCL2受體CCR2b在B7-H3中的共表達。CAR-T細胞，顯著提高了它們通過血腦屏障的能力，提供了對腦腫瘤病變的增強抗腫瘤活性。這些研究結(jié)果表明，通過CCR2b共表達來利用T細胞趨化，代表了一種提高腦轉(zhuǎn)移實體瘤過繼T細胞治療療效的策略。
【3】USP25促進病理HIF -1驅(qū)動的代謝重編程，是胰腺癌的潛在治療靶點
DOI: 10.1038/s41467-022-29647-0
無泛素酶(DUBs)在目標蛋白降解中起著重要的作用,并代表著癌癥的新治療范式。然而,他們在胰導管腺癌(PDAC)中的治療潛力尚未得到探討。在本研究中，研究者開發(fā)了一個DUB發(fā)現(xiàn)管道，結(jié)合了基于活性的蛋白質(zhì)組學和患者來源的PDAC類器官和小鼠遺傳模型的功能缺失遺傳篩選。這種方法將USP25確定為PDAC生長和維護的主要調(diào)節(jié)器?；蚝退幚韺W上的USP25抑制導致PDAC類器官的生長受損,而正常的胰腺類器官不敏感,并導致患者來源的異種移植的顯著退化。在機制上，USP25去泛素化并穩(wěn)定HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子。PDAC的特征是一個嚴重缺氧的微環(huán)境，而USP25的缺失會破壞HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性并破壞糖酵解，導致PDAC細胞在腫瘤缺氧核心的死亡。因此，USP25/HIF-1α軸是PDAC代謝重編程和生存的重要機制，可以用于治療。
【4】小鼠胰島Procr祖細胞的分離及胰島類器官的體外長期擴張
DOI: 10.1038/s41596-022-00683-w
胰島素的產(chǎn)生是維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)所必需的。胰島β細胞是人類唯一產(chǎn)生胰島素的細胞;然而，從胚胎或成人組織中體外生成功能性β細胞一直是一個挑戰(zhàn)。在本研究中，研究者描述了從成年小鼠中分離胰島祖細胞，這使得在體外高效生成和長期擴展功能性胰島類器官成為可能。該方案從純化表達蛋白C受體(Procr)的胰島祖細胞開始。與內(nèi)皮細胞共培養(yǎng)產(chǎn)生胰島類器官，可傳代擴張。功能成熟是經(jīng)過長時間培養(yǎng)和循環(huán)葡萄糖刺激的結(jié)果。原發(fā)性胰島類器官在7-10天內(nèi)形成。隨后，每傳代需要1周，最后的成熟步驟需要額外培養(yǎng)3周。由此產(chǎn)生的類器官主要由β細胞組成，但也包含少量的α， δ和胰腺多肽細胞。類器官感知葡萄糖并分泌胰島素。該方法為體外生成β細胞和研究胰島再生和疾病提供了一種有機系統(tǒng)。
不同時間點的胰島類器官的亮場圖像
圖片來源: https://www.nature.com/articles/s41596-022-00683-w
【5】從人類多能干細胞生成三維淚腺類器官
DOI: 10.1038/s41586-022-04613-4
淚腺是眼睛的主要外分泌腺。它們位于眼眶內(nèi)，在上眼瞼后面，朝向每只眼睛的顳側(cè)，分泌淚液，作為淚膜的主要成分。在本研究中，研究者鑒定了具有淚腺原基特征的細胞，它們出現(xiàn)在從人類多能干細胞培養(yǎng)的二維類眼器官中。當細胞分選分離并在特定條件下生長時，這些細胞形成一個三維的淚腺樣組織，具有導管和腺泡，通過出芽和分枝實現(xiàn)?？寺〖浞治霰砻鳎惼鞴賮碓从诙嗄苎郾砩掀じ杉毎?。在形態(tài)、免疫標記特征和基因表達模式方面，類器官與天然淚腺表現(xiàn)出顯著的相似性，當移植到受體大鼠眼旁時，其功能成熟，發(fā)育管腔并產(chǎn)生淚膜蛋白。
【6】研究SARS-CoV-2感染的人體類器官模型
DOI: 10.1038/s41592-022-01453-y
由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(SARS-CoV-2)引起的冠狀病毒病2019 (COVID-19)是歷史上最致命的流行病之一。SARS-CoV-2不僅會感染呼吸道，還會對多個器官造成損害。類器官可以自我更新，再現(xiàn)不同器官的各種生理機能，是模擬COVID-19的強大平臺。本文綜述了目前應用人類多能干細胞來源的類器官和成人類器官研究SARS-CoV-2的向性、宿主反應和免疫細胞介導的宿主損傷，以及藥物開發(fā)和疫苗開發(fā)的進展。本文總結(jié)了基于有機模型的COVID-19研究的技術(shù)，討論了仍存在的挑戰(zhàn)，并展望了應用有機模型研究SARS-CoV-2和未來新興病毒的前景。
【7】多細胞人體心臟類器官臨床應用的進展
DOI：10.1016/j.stem.2022.03.012
自組織類心臟器官的進展為揭示人類心臟發(fā)育、研究心血管疾病、測試藥物和移植提供了強有力的工具。在此，研究者重點介紹了近年來多細胞心臟類器官研究的顯著進展，并對其實際應用的現(xiàn)狀進行了綜述。然后，研究者介紹了用于臨床應用的心臟類器官評估的關(guān)鍵讀數(shù)和工具，解決主要挑戰(zhàn)，并為每種評估方法提供建議。最后，研究者討論了目前類心臟器官作為微型心臟模型的局限性，并提出了從類心臟器官構(gòu)建微型心臟的發(fā)展方向。
最近報道的體外心臟類器官與體內(nèi)心臟發(fā)育的比較
圖片來源: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.012
【8】人類遠端氣道含有一種能再生肺泡的多能分泌細胞
DOI：10.1038/s41586-022-04552-0
人肺與其小鼠肺有本質(zhì)上的不同，導致慢性阻塞性肺疾病的疾病病理影響不同的遠端氣道結(jié)構(gòu)。在人類，氣道的遠端分支與肺泡氣體交換龕交織，形成一種被稱為呼吸性細支氣管的解剖結(jié)構(gòu)。由于在小鼠中缺乏相應的機制，人類肺中控制呼吸性細支氣管的細胞和分子機制仍不明確。在這里，研究者展示了人類呼吸細支氣管包含一個獨特的分泌細胞群，不同于較大的近端氣道的細胞。類器官模型顯示，這些呼吸氣道分泌(RAS)細胞是肺泡2型細胞的單向祖細胞，對肺泡生態(tài)位的維持和再生至關(guān)重要。RAS細胞譜系分化為肺泡2型細胞是由Notch和Wnt信號調(diào)控的。在慢性阻塞性肺疾病中，RAS細胞在轉(zhuǎn)錄上發(fā)生改變，與異常的肺泡2型細胞狀態(tài)相對應，這與人類和雪貂暴露于吸煙有關(guān)。這些數(shù)據(jù)在人類肺的一個區(qū)域中確定了一個獨特的祖細胞，該祖細胞在維持氣體交換室中起著關(guān)鍵作用，在慢性肺部疾病中被改變，在小鼠中沒有發(fā)現(xiàn)。
【9】3d -類器官培養(yǎng)支持人類CAR - iPSCs分化成高功能的CAR - T細胞
DOI：10.1016/j.stem.2022.02.009
從人類誘導的多能干細胞(iPSCs)中無限生成嵌合抗原受體(CAR) T細胞是一種有吸引力的“現(xiàn)成”CAR - T細胞免疫治療方法。然而，如何有效地將誘導多能干細胞分化為典型的αβ T細胞譜系，同時保持CAR的表達和功能，一直是一個挑戰(zhàn)。研究者報道從CD62L幼稚和記憶T細胞重編程的誘導多能干細胞，隨后經(jīng)過CD19-CAR工程和3d有機系統(tǒng)分化，使產(chǎn)品具有傳統(tǒng)的cd8 αβ陽性CAR - T細胞的特征。與傳統(tǒng)的CD19-CAR - T細胞相比，擴增的iPSC CD19-CAR - T細胞顯示了類似的抗原特異性激活、細胞毒性和細胞因子分泌，并保持了來自初始克隆的TCR的均勻表達。iPSC CD19 car - T細胞也在體內(nèi)介導了有效的抗腫瘤活性，延長了CD19人腫瘤異種移植小鼠的生存期。本研究建立了可行的方法，從誘導多能干細胞中生成高功能的CAR - T細胞，以支持“現(xiàn)成”制造策略的發(fā)展。
【10】CDK16通過磷酸化PRC1促進三陰性乳腺癌的進展和轉(zhuǎn)移
DOI：10.1186/s13046-022-02362-w
細胞周期蛋白依賴性激酶16 (CDK16)是一種非典型的PCTAIRE激酶，其活性依賴于細胞周期蛋白Y (CCNY)家族。Ccnys已被報道調(diào)節(jié)乳腺干細胞的活性和乳腺的發(fā)育，CCNY已被認為是多種癌癥中的一種癌蛋白，包括乳腺癌。然而，目前尚不清楚CDK16是否在乳腺癌中發(fā)揮作用，是否可以作為乳腺癌的治療靶點。公開的乳腺癌數(shù)據(jù)集分析和Kaplan-Meier生存分析揭示了非典型CDKs在乳腺癌中的表達和臨床相關(guān)性。通過免疫組化和免疫印跡分析，進一步檢測臨床樣本的CDK16蛋白表達。通過集落形成和MTT分析檢測細胞增殖。采用熒光激活細胞分選(FACS)檢測細胞周期和凋亡。通過傷口愈合和跨孔侵襲實驗檢測細胞遷移能力。通過細胞系來源的異種移植、患者來源的器官/異種移植、肺轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移小鼠模型評估CDK16對腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用。轉(zhuǎn)錄組分析揭示了CDK16功能的潛在分子機制。小分子抑制劑雷巴斯替尼實現(xiàn)了對CDK16的藥理抑制，以進一步評估靶向CDK16的抗腫瘤作用。CDK16在乳腺癌中高表達，特別是在三陰性乳腺癌(TNBC)中。CDK16表達升高與乳腺癌患者預后不良相關(guān)。CDK16在體外可提高TNBC細胞的增殖和遷移能力，在體內(nèi)可促進TNBC的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。CDK16基因敲除和藥理抑制均顯著抑制TNBC的腫瘤進展。機制上，CDK16通過磷酸化胞質(zhì)分裂蛋白調(diào)節(jié)因子1 (PRC1)發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)有絲分裂過程中的紡錘體形成。CDK16在TNBC中起著關(guān)鍵作用，是一種新的有希望的TNBC治療靶點。
