阿爾茲海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一種嚴重的神經(jīng)退行性疾病，其起病隱匿，病程長，病因復(fù)雜，嚴重影響患者的
生活質(zhì)量，給患者家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。AD的主要病理特征之一表現(xiàn)為患者腦部出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白（β-Amyloid proteins，Aβ蛋白）的沉積。開發(fā)能特異性靶向Aβ蛋白，特別是AD早期的Aβ蛋白單體和寡聚體的分子影像探針，對于AD的早發(fā)現(xiàn)和早治療，以及抗AD藥物治療效果的早期評估都具有重要意義。
近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員柳紅課題組與南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院教授葉德舉課題組合作構(gòu)建了靶向Aβ蛋白的近紅外熒光小分子探針，并應(yīng)用于轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠腦部Aβ蛋白的實時熒光成像與可視化。該成果以Engineering of donor-acceptor-donor curcumin analogues as near-infrared fluorescent probes for in vivo imaging of amyloid-β species為題發(fā)表在Theranostics上。
近紅外熒光成像由于具有靈敏度高、成像快捷、操作簡便等優(yōu)點，已被廣泛應(yīng)用于疾病標志物的檢測中。近年來，研究人員也相繼開發(fā)了Aβ蛋白響應(yīng)的熒光探針用于Aβ蛋白的檢測。但是，目前報道的熒光探針大多還存在熒光發(fā)射波長較短，與Aβ蛋白的結(jié)合動力學(xué)過程較慢、親和力較低，以及僅能檢測AD病程較晚期的Aβ蛋白斑塊等不足。因此，發(fā)展具有近紅外熒光發(fā)射波長，對Aβ蛋白單體、寡聚體和聚集體具有快速響應(yīng)和高親和力的近紅外熒光探針用于活體內(nèi)Aβ蛋白的高靈敏度和高特異性檢測，對AD的早期
診斷和療效監(jiān)測具有重要意義。
該工作基于Aβ單體、寡聚體和聚集體的蛋白結(jié)構(gòu)與結(jié)合模式，通過理性設(shè)計和官能團替換，設(shè)計并合成得到9個具有Donor-Acceptor-Donor（D-A-D）結(jié)構(gòu)的近紅外熒光探針（1-9），可以與Aβ蛋白單體、寡聚體和聚集體高特異性結(jié)合并產(chǎn)生顯著增強的近紅外熒光信號。
該研究中發(fā)現(xiàn)的探針9具有較紅的近紅外熒光發(fā)射波長，較高的熒光量子產(chǎn)率，一方面可提高光對顱骨和頭皮的穿透深度，從而提高探針活體上檢測Aβ蛋白的靈敏度；另一方面可降低探針在活體應(yīng)用時的給藥劑量，從而減少了高劑量探針對神經(jīng)系統(tǒng)的潛在毒性。此外，探針9因引入具有一定親水性能的羥乙基官能團，改善了探針的理化性質(zhì)，提高了探針的進腦量。同時，探針9表現(xiàn)出快速的結(jié)合動力學(xué)過程（< 120 s）、較高的檢測靈敏度和良好的選擇性。該研究進一步利用正置熒光顯微鏡進行腦部微區(qū)實時動態(tài)熒光成像發(fā)現(xiàn)，探針9可快速穿透血腦屏障，進入腦實質(zhì)，并與腦部的Aβ蛋白結(jié)合，產(chǎn)生“激活的”近紅外熒光信號，以此有效區(qū)分轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠與對照野生型小鼠。
探針9可高靈敏度、高特異性地檢測Aβ蛋白單體、寡聚體和聚集體，并在活體上有效區(qū)分6月齡的早期AD模型小鼠與對照野生型小鼠，可用于AD的精確診斷，進而對AD進行早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)治療。探針9有望作為一種檢測Aβ蛋白的有效工具，并應(yīng)用于實時評估抗AD藥物的治療效果。
