來源：生物世界 2022-05-05 11:51

該工作報道了首條非經(jīng)典的 cGAS-STING 信號通路，鑒定了天然免疫應(yīng)答在翻譯水平對細胞生理的調(diào)控功能，并闡明了該信號機制的關(guān)鍵生理與病理功能。

浙江大學(xué)徐平龍實驗室在 Nature Cell Biology 期刊在線發(fā)表了題為： A non-canonical cGAS-STING-PERK pathway facilitates the translational program critical for senescence and organ fibrosis 的研究論文。

 

該研究鑒定了一條物種進化上非常古老的 cGAS-STING 信號通路，揭示了該 cGAS-STING-PERK-eIF2α 通路具體而獨特的分子機制和控制蛋白質(zhì)合成的生物學(xué)功能，并闡明了其對細胞衰老以及肺、腎器官纖維化病變的關(guān)鍵生理功能。

 

徐平龍實驗室初期研究發(fā)現(xiàn) cGAS-STING 信號的激活能夠?qū)е?eIF2 S51 位點的顯著磷酸化并抑制帽依賴型的 mRNA 翻譯過程，并發(fā)現(xiàn)該功能在不同物種中高度保守且不依賴于經(jīng)典 STING 復(fù)合體的關(guān)鍵激酶 TBK1 和信號蛋白 IRF3。隨后作者通過細胞及動物水平的遺傳學(xué)、生物化學(xué)等研究，細致地鑒定了首條非經(jīng)典的 cGAS-STING 信號通路：cGAS-STING-PERK-eIF2。

 

機制上，STING 結(jié)合 cGAMP 后在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，通過其定位于細胞質(zhì)的羧基端結(jié)構(gòu)域與PERK同樣位于細胞質(zhì)的激酶結(jié)構(gòu)域互作并直接促使其激活，該機制不依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進程以及細胞自噬進程。STING-PERK-eIF2 信號在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)快速激活，平行但時間上明顯早發(fā)生于高爾基體的經(jīng)典 STING-TBK1-IRF3 信號。功能上，cGAS-STING-PERK-eIF2 通路的激活顯著抑制細胞總體水平的mRNA翻譯，但卻特異地促進部分炎癥和存活相關(guān)蛋白的合成。通過免疫學(xué)、遺傳學(xué)及藥理學(xué)方法，作者發(fā)現(xiàn)干預(yù)該非經(jīng)典 cGAS-STING 通路能夠顯著改善損傷造成的細胞衰老，以及肺和腎兩種器官的纖維化病變過程，揭示 cGAS-STING-PERK-eIF2 是控制細胞衰老以及器官纖維化的關(guān)鍵信號通路，而干預(yù)該通路在治療器官纖維化這一頑疾中有重要的臨床價值。

因此，該工作報道了首條非經(jīng)典的 cGAS-STING 信號通路，鑒定了天然免疫應(yīng)答在翻譯水平對細胞生理的調(diào)控功能，并闡明了該信號機制的關(guān)鍵生理與病理功能。這些重要新發(fā)現(xiàn)是核酸識別在信號機制和功能基礎(chǔ)理論上的突破，也為器官纖維化的治療提供了新的理論依據(jù)及藥物靶點。同時，在這項工作中建立的 STING 直接誘導(dǎo)的肺器官纖維化模型，將為核酸識別的生理病理功能研究提供極大的便利。