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神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤，也是嬰幼兒最常見的腫瘤，又被稱為兒童癌癥之王。神經(jīng)母細(xì)胞瘤在臨床上具有廣泛異質(zhì)性，大多表現(xiàn)出高度轉(zhuǎn)移以及易復(fù)發(fā)等惡性腫瘤特征，而也有少數(shù)可以在完全不進(jìn)行任何治療的情況下退變?yōu)榱夹阅[瘤，甚至腫瘤完全消失。

MYC 基因是一組常見的癌基因（分為 C-MYC、N-MYC、L-MYC），許多癌癥以來于作為轉(zhuǎn)錄因子的 MYC 的異常表達(dá)來促進(jìn)癌細(xì)胞的不受控生長和增殖。高水平的 MYC 往往預(yù)示著不良臨床結(jié)果，然而，目前針對(duì) MYC 靶點(diǎn)的治療基本上都失敗了。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤就是典型的 MYC 驅(qū)動(dòng)的癌癥，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者通常會(huì)出現(xiàn) N-MYC 基因（MYCN）的大量擴(kuò)增，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞失控。然而，也有相當(dāng)一部分 MYCN 高表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，尤其是18個(gè)月以下的嬰幼兒，他們?cè)谀[瘤已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的情況下，也會(huì)出現(xiàn)腫瘤自發(fā)消退的情況，而這背后的機(jī)制，仍然是個(gè)謎。

近日，德國海德堡大學(xué)、德國癌癥研究中心的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：MYCN mediates cysteine addiction and sensitizes neuroblastoma to ferroptosis 的研究論文。

該研究表明，MYCN 擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤對(duì)半胱氨酸高度依賴，且對(duì)鐵死亡敏感，阻斷半胱氨酸能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡，顯著抑制腫瘤生長。

該研究也解釋了為什么一部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤嬰幼兒患者在未經(jīng)治療的會(huì)自發(fā)痊愈——癌細(xì)胞快速分裂時(shí)耗盡半胱氨酸后觸發(fā)鐵死亡，從而清除了癌細(xì)胞。

眾所周知，多細(xì)胞生物在發(fā)育過程中，存在著多種預(yù)定的、受到精確控制的細(xì)胞程序性死亡，例如細(xì)胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

鐵死亡是2012年由哥倫比亞大學(xué) Brent. R. Stockwell 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。

同時(shí)，細(xì)胞中也有多個(gè)對(duì)抗鐵死亡的防御途徑，其中最主要的一個(gè)是由谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）所介導(dǎo)的，通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質(zhì)來抑制鐵死亡的發(fā)生。

 

癌細(xì)胞由于旺盛的代謝需求，會(huì)對(duì)一些特定的氨基酸具有強(qiáng)烈依賴性。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) MYCN 高表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和 MYCN 低表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞進(jìn)行單氨基酸剝奪實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MYCN 高表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)半胱氨酸（cysteine）這種氨基酸具有強(qiáng)烈依賴性，剝奪半胱氨酸會(huì)導(dǎo)致 MYCN 高表達(dá)癌細(xì)胞的大量死亡。

而 MYCN 高表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在消耗半胱氨酸（cysteine）時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)大量的脂質(zhì)過氧化，同時(shí)，由于半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）生物合成的限速氨基酸，這就誘導(dǎo)了鐵死亡，而且限制了鐵死亡抑制途徑，從而導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。

 

因此，當(dāng)半胱氨酸攝入受限時(shí)，半胱氨酸被大量用于蛋白質(zhì)合成，從而觸發(fā)鐵死亡。這提示了我們，通過人為剝奪半胱氨酸，就有可能導(dǎo)致 MYCN 高表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的鐵死亡，從而用于癌癥治療。

 

MYCN 高表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)半胱氨酸的需求很旺盛，但限制半胱氨酸的攝入并不能完全阻斷半胱氨酸，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)還可以通過轉(zhuǎn)硫作用從甲硫氨酸來生成半胱氨酸。因此，MYCN 高表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞可以通過轉(zhuǎn)硫作用自行生成半胱氨酸，來抵抗半胱氨酸攝入不足時(shí)導(dǎo)致的鐵死亡。

因此，研究團(tuán)隊(duì)三管齊下，在 MYCN 高表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的原位小鼠腫瘤模型中，同時(shí)阻斷胱氨酸攝取、轉(zhuǎn)硫作用、抑制 GPX4，從而完全阻斷了半胱氨酸的來源，并抑制了 GPX4 介導(dǎo)的鐵死亡抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，腫瘤生長受到了顯著抑制。這表明同時(shí)靶向多個(gè)鐵死亡相關(guān)靶點(diǎn)，是治療 MYCN 驅(qū)動(dòng)腫瘤的有希望的策略。

 

同時(shí)，這項(xiàng)研究為有些神經(jīng)母細(xì)胞瘤嬰幼兒會(huì)自行痊愈的謎題提供了一個(gè)解釋，論文的第一作者 Hamed Alborzinia 表示，對(duì)于嬰幼兒來說，在生命的最初兩年里，他們攝取的半胱氨酸較少，此時(shí)患上神經(jīng)母細(xì)胞瘤后，癌細(xì)胞的不受控分裂會(huì)快速耗盡半胱氨酸，從而觸發(fā)了鐵死亡，導(dǎo)致腫瘤的縮小甚至完全消失。

 

這項(xiàng)研究證明了觸發(fā)鐵死亡能夠顯著抑制致命的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，表明 MYCN 驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞對(duì)半胱氨酸的高度依賴性是一個(gè)新的治療途徑，可以利用這一點(diǎn)來誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡。

                                                                                                

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