來源：生物世界 2022-05-20 14:43
糖尿病曾被認(rèn)為是一種“富貴病”，但隨著生活水平的提高、肥胖率的增加，糖尿病的發(fā)病率越來越高，且呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。
糖尿病曾被認(rèn)為是一種“富貴病”，但隨著生活水平的提高、肥胖率的增加，糖尿病的發(fā)病率越來越高，且呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，全世界成年人中糖尿病發(fā)病率超過10%。
糖尿病患者體內(nèi)長(zhǎng)期的高血糖水平會(huì)增加多系統(tǒng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。全世界范圍內(nèi)，糖尿病在育齡期女性中普遍存在，且其中許多并未得到確診和治療。懷孕期間母體糖尿病的高血糖環(huán)境，會(huì)對(duì)后代健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)而持久的影響。孕前期的高血糖環(huán)境是否會(huì)通過卵母細(xì)胞影響子代健康呢？又是通過何種機(jī)制影響的呢？
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)和中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心徐國良院士團(tuán)隊(duì)合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了題為Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了高血糖會(huì)使卵母細(xì)胞中的去甲基化酶 TET3 表達(dá)降低，從而抑制它在受精時(shí)對(duì)精子來源 DNA 的去甲基化修飾，進(jìn)而導(dǎo)致后代成年后的代謝缺陷。
該研究證實(shí)了糖尿病的卵母細(xì)胞起源，首次揭示了卵子源性糖尿病代際傳遞中表觀遺傳甲基化的精確調(diào)控機(jī)制，為認(rèn)識(shí)和防控糖尿病等成人慢病提供了嶄新的科學(xué)視角。
教育部生殖遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（浙江大學(xué)）陳賓博士、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越中心杜雅蕊副研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院朱虹博士、中科院分子細(xì)胞卓越中心孫美玲博士和博士研究生王超為共同第一作者。
研究團(tuán)隊(duì)通過雌性小鼠來探索高血糖對(duì)其后代的影響。他們首先使用鏈脲佐菌素來破壞小鼠胰腺中產(chǎn)生胰島素的 β 細(xì)胞，從而構(gòu)建高血糖小鼠模型，獲取這些高血糖小鼠的卵母細(xì)胞，并與來自健康雄性小鼠的精子進(jìn)行體外受精，然后將它們植入健康的代孕小鼠體內(nèi)。這種操作方式能夠讓研究人員聚焦于高血糖對(duì)卵子本身的影響，排除懷孕期間高血糖帶來的影響。
由高血糖小鼠的卵子產(chǎn)生的小鼠成年后體重正常，但代謝葡萄糖的能力卻低于對(duì)照組卵子產(chǎn)生的后代。這種葡萄糖不耐受（糖尿病前期和糖尿病的標(biāo)志）在雄性后代中比在雌性后代中更為明顯，而且隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，如果喂食高脂肪飲食，情況會(huì)變得更糟。這表明葡萄糖不耐受是由于胰腺 β 細(xì)胞減少了葡萄糖刺激的胰島素分泌。
為了進(jìn)一步探索這些現(xiàn)象背后的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)高血糖小鼠和對(duì)照組的卵母細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，測(cè)序結(jié)果顯示，二者在 mRNA 水平上有數(shù)百基因表達(dá)存在差異。值得注意的是，高血糖卵子中的 TET3 基因的轉(zhuǎn)錄水平只有對(duì)照組的一半。同時(shí)，從其他高血糖和肥胖小鼠模型中獲得的卵子，以及人類糖尿病患者的卵子的檢測(cè)結(jié)果顯示，TET3 的表達(dá)同樣異常偏低。
在 DNA 中，負(fù)責(zé)驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)的啟動(dòng)子序列上的甲基通常與基因抑制有關(guān)。TET3 是一種 DNA 去甲基化酶，通過啟動(dòng) DNA 上的去甲基化，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。
在受精卵中，TET3 介導(dǎo)的去甲基化主要作用于父本 DNA，阻止精子攜帶的 DNA 甲基化在整個(gè)發(fā)育過程中的持續(xù)，從而使得基因在后續(xù)生命過程中表達(dá)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，來自高血糖小鼠的受精卵的父本基因組中去甲基化水平顯著低于對(duì)照組。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，參與胰島素分泌的幾個(gè)基因的啟動(dòng)子發(fā)生了變化，其中包括驅(qū)動(dòng)胰腺 Gck 基因表達(dá)的啟動(dòng)子，Gck 基因編碼葡萄糖激酶，這是葡萄糖刺激胰島素分泌的關(guān)鍵限速酶。
而在卵母細(xì)胞時(shí)期敲除 TET3 基因，小鼠會(huì)出現(xiàn) Gck 基因啟動(dòng)子高甲基化、表達(dá)水平下降和子代葡萄糖不耐受，而將 TET3 的 mRNA 注射到胚胎中則能夠顯著恢復(fù) Gck 基因啟動(dòng)子高甲基化水平和子代葡萄糖不耐受表型。
這些研究表明，父本來源的 Gck 基因的啟動(dòng)子是母本 TET3 的重要靶標(biāo)，高血糖的卵母細(xì)胞的 TET3 表達(dá)水平低，從而不能有效對(duì)父本來源的 Gck 基因啟動(dòng)子進(jìn)行去甲基化，進(jìn)而導(dǎo)致葡萄糖激酶表達(dá)不足，出現(xiàn)葡萄糖不耐受表型，在成年后更容易出現(xiàn)2型糖尿病和肥胖等代謝疾病。
研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)臨床收集的糖尿病女性患者的棄用的早期胚胎進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的棄用的早期胚胎中的 Gck 基因的啟動(dòng)子甲基化水平是未患糖尿病女性同樣胚胎的2-3倍，這表明這種機(jī)制同樣在人類中發(fā)揮作用。
總的來說，這些研究表明，精子中攜帶的 DNA 甲基化會(huì)促進(jìn)后代的代謝障礙，而卵子中的 TET3 作為去甲基化酶則能夠抵消這種風(fēng)險(xiǎn)。然而，當(dāng)卵子曾暴露于高血糖環(huán)境中時(shí)，會(huì)導(dǎo)致 TET3 表達(dá)下調(diào)，在受精時(shí)抑制了對(duì)精子中 DNA 的去甲基化，從而導(dǎo)致 Gck 基因表達(dá)下降，最終導(dǎo)致子代在成年后出現(xiàn)低胰島素分泌、葡萄糖不耐受、糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高等代謝問題。這也提示了我們，對(duì)女性進(jìn)行孕前干預(yù)有助于保護(hù)后代健康。
此外，Gck 基因的突變會(huì)導(dǎo)致青少年發(fā)病的成年型糖尿病2型（MODY2），臨床數(shù)據(jù)表明，只要 Gck 基因的一個(gè)拷貝出現(xiàn)突變就會(huì)導(dǎo)致發(fā)病，這種現(xiàn)象被稱為單倍體不足。結(jié)合這項(xiàng) Nature 論文中的最新發(fā)現(xiàn)，父本基因組中的 Gck 基因的啟動(dòng)子的高甲基化可能具有與 Gck 基因突變同樣的效果，即導(dǎo)致后代出現(xiàn) Gck 基因單倍體不足和青少年發(fā)病的成年型糖尿病2型（MODY2）。當(dāng)然，這還需要在臨床中進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查。
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