“只要一個(gè)男人活得足夠久，他就很難逃過(guò)前列腺癌?！?/p>
這句廣為流傳的話凸顯了前列腺癌的兇猛。事實(shí)上，在80歲以上的男性中，70%的人身體中存在一定數(shù)量的前列腺癌細(xì)胞。在美國(guó)，6位男性中，就有1位在一生中會(huì)遭遇前列腺癌[1]。
好消息是，中國(guó)男性前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方。美國(guó)前列腺癌發(fā)病率為75.7/10萬(wàn)，位居男性癌癥發(fā)病率首位；而中國(guó)僅為6.47/10萬(wàn)，位居第六，相差可謂巨大[2]。
但壞消息是，中國(guó)前列腺癌的死亡率遠(yuǎn)高于美國(guó)。造成這種差距的主要原因之一是確診時(shí)的分期。美國(guó)前列腺癌初診患者中僅有7%為轉(zhuǎn)移性疾病[3]，而我國(guó)這一數(shù)據(jù)則為50%左右[4]。
AR拮抗劑：一代更比一代強(qiáng)
1942年，離化療問(wèn)世還有7年。
這一年，加拿大籍美國(guó)外科醫(yī)生Huggins和他的學(xué)生Hodges，在著名期刊 Cancer Research上發(fā)表了一篇?jiǎng)潟r(shí)代的論文[5]。
他們的研究顯示，用手術(shù)切除睪丸或者用雌激素拮抗雄激素，可以延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展，同時(shí)表明，雄激素在前列腺癌的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。Huggins也因此于1966年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
以雄激素及其受體為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)思路
Huggins的偉大研究讓前列腺癌的治療進(jìn)入了與雄激素對(duì)抗的新紀(jì)元，并隨之產(chǎn)生了三個(gè)技術(shù)路線。第一是雄激素剝奪治療（ADT)，直接抑制睪丸合成雄激素；第二是CYP17酶抑制劑，抑制雄激素合成過(guò)程中的必需酶；第三是雄激素受體（AR）拮抗劑，與雄激素競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合AR，阻止癌細(xì)胞的增殖。
這其中，研究最為火熱的當(dāng)屬AR拮抗劑。
在前列腺癌的治療中，AR的確是一個(gè)絕佳的靶點(diǎn)。在Huggins之后，幾十項(xiàng)前瞻性分析都證明，雄激素與AR結(jié)合是前列腺癌發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)力，并且?guī)缀跛械那傲邢侔┎±鼳R均為陽(yáng)性[6]。
烈火烹油的研究很快轉(zhuǎn)化為臨床成果。1985年左右，全球首個(gè)第一代AR拮抗劑氟他胺上市。十年后，第二款一代AR拮抗劑比卡魯胺上市[7]。
比卡魯胺衍生自氟他胺，這兩款藥物可謂是同胞兄弟，但比卡魯胺對(duì)AR的親和力要比氟他胺高4~5倍，藥效更強(qiáng)，成為第一代AR拮抗劑的主流。但不幸的是，持續(xù)暴露于比卡魯胺會(huì)導(dǎo)致AR配體結(jié)合域W741發(fā)生突變，將比卡魯胺轉(zhuǎn)化為激動(dòng)劑，發(fā)揮和雄激素類似的功能，最終造成治療失敗[8]。
為第二代AR拮抗劑開山的是兩位大牛科學(xué)家：紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Charles Sawyers，和加州大學(xué)洛杉磯分校的Michael Jung，他們通力合作研發(fā)出了全球首個(gè)第二代AR拮抗劑恩扎盧胺。值得一提的是，Sawyers還曾因參與格列衛(wèi)的開發(fā)，而獲得了拉斯克獎(jiǎng)。
數(shù)據(jù)顯示，恩扎盧胺對(duì)AR的親和力是比卡魯胺的8~10倍[9]，并且可以抑制AR核轉(zhuǎn)位。更重要的是，恩扎盧胺在一系列測(cè)試中均未發(fā)現(xiàn)激動(dòng)劑現(xiàn)象。
2012年，恩扎盧胺被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC)[10]。2018年，第二款二代AR拮抗劑阿帕他胺也獲批上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC)[11]。2019年，第三款二代AR拮抗劑達(dá)羅他胺獲批上市，適應(yīng)癥為nmCRPC[12]。
第二代AR拮抗劑無(wú)疑將治療標(biāo)準(zhǔn)推到了一個(gè)新的高度，但并非完美無(wú)缺。
在恩扎盧胺的1/2期研究中，3 名患者發(fā)生癲癇[13]。在3期AFFIRM研究中，恩扎盧胺組有5名患者（0.6%）發(fā)生癲癇，而安慰劑組未發(fā)生癲癇[14]。同樣在3期ENZAMET研究中，恩扎盧胺組有7名患者（1%）發(fā)生癲癇，安慰劑組未發(fā)生癲癇，同時(shí)，恩扎盧胺組臨床顯著性疲勞也更常見（25% vs 14%）[15]。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，恩扎盧胺的中樞神經(jīng)毒性可能與GABAa的拮抗活性以及血腦屏障穿透性相關(guān)[16]。
阿帕他胺雖然在中樞神經(jīng)毒性方面有所改善，但并未完全杜絕癲癇。在3期SPARTAN研究中，仍然有2名患者（0.2% ）發(fā)生了癲癇，而安慰劑組無(wú)癲癇發(fā)生。同時(shí)，阿帕他胺組的疲勞發(fā)生率相較安慰劑組也更高（30.4% vs 21.1%）。除此之外，阿帕他胺組的皮疹發(fā)生率也遠(yuǎn)高于安慰劑組（23.8% vs 5.5%）[17]。
尋找更完美的AR拮抗劑
世界上有沒有完美的小分子藥物呢？或許有，但絕不可能一擊命中。
2009年，Charles Sawyers和Michael Jung帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，在頂級(jí)期刊《科學(xué)》上發(fā)表文章，解密了恩扎盧胺的發(fā)現(xiàn)過(guò)程。
他們首先篩選了一種先導(dǎo)化合物——非甾體激動(dòng)劑 RU59063。隨后對(duì) RU59063的結(jié)構(gòu)做了調(diào)整，將激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓箘?。此后，他們又測(cè)試了近兩百個(gè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化方案，最后選定了MDV3100和RD162兩款候選化合物。鑒于MDV3100具有更好的成藥性，研究團(tuán)隊(duì)選定MDV3100進(jìn)行臨床試驗(yàn)[9]，成為最終的恩扎盧胺。
仍然是Sawyers和Jung團(tuán)隊(duì)，他們?cè)诓痪弥?，又基于前述的候選化合物，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得了一種新的小分子ARN-509，也就是阿帕他胺[18]。
幾款A(yù)R拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)
就在恩扎盧胺上市后的第二年，中國(guó)恒瑞醫(yī)藥的科學(xué)家看到了進(jìn)一步尋找完美小分子的機(jī)遇。
“恒瑞在瑞維魯胺立項(xiàng)的時(shí)候，主要有兩個(gè)愿景，第一，我們希望開發(fā)出中樞神經(jīng)安全性更高的藥物；第二，我們希望提高前列腺癌創(chuàng)新藥在中國(guó)的可及性和可負(fù)擔(dān)性。”恒瑞全球研發(fā)總裁張連山告訴奇點(diǎn)網(wǎng)。
恒瑞的科學(xué)家以MDV3100為先導(dǎo)化合物，制定了幾項(xiàng)重要的結(jié)構(gòu)優(yōu)化目標(biāo)：最大程度降低藥物的血腦屏障通透性，盡可能避免中樞神經(jīng)毒性；進(jìn)一步優(yōu)化藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征；盡可能提升小分子的成藥性。
在設(shè)計(jì)之初，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，恩扎盧胺在動(dòng)物體內(nèi)的主要代謝途徑是氧化、脫甲基及水解反應(yīng)，而其代謝物和原型藥物活性相當(dāng)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MDV3100脫甲基和水解代謝反應(yīng)的位點(diǎn)主要在分子末端的N-甲基酰胺基團(tuán)上。這意味著，這個(gè)尾鏈片段允許有較大的改動(dòng)，在不影響藥物活性的情況下，還可以減少臨床上的活性代謝物，簡(jiǎn)化后續(xù)的研究。
同時(shí)，為了達(dá)到進(jìn)一步降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的目的，增強(qiáng)分子的極性，降低藥物的血腦屏障通透性，也是立項(xiàng)初始的重要目標(biāo)。
先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)分析（恒瑞供圖）
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)先后對(duì)先導(dǎo)分子的左側(cè)疏水性基團(tuán)、中心母核片段和右側(cè)尾鏈片段分別進(jìn)行優(yōu)化，重點(diǎn)放在對(duì)右側(cè)的N-甲基苯甲酰胺基團(tuán)的修飾和優(yōu)化上。
首先，去掉尾鏈的N-甲基酰胺基團(tuán)，引入代謝穩(wěn)定的雜環(huán)氧基，得到第1個(gè)候選化合物。這款化合物體外活性與恩扎盧胺接近，但其疏水性常數(shù)(clogP)較高，hERG抑制作用較強(qiáng)，且大鼠口服吸收差，因此沒有繼續(xù)評(píng)價(jià)。
候選化合物1（恒瑞供圖）
需要說(shuō)明的是，clogP高意味著化合物的親脂性高，往往導(dǎo)致低水相溶解度和口服吸收利用度差。而hERG抑制性是早期發(fā)現(xiàn)階段評(píng)價(jià)藥物心臟毒性最重要的指標(biāo)。
接下來(lái)進(jìn)入第二輪優(yōu)化。在第1個(gè)候選化合物的雜環(huán)氧基上引入羥基取代基，得到了第2個(gè)候選化合物。這款化合物體外活性略優(yōu)于恩扎盧胺。與候選化合物1相比，分子極性增加，ClogP降低，hERG抑制作用也大大降低，同時(shí)大鼠口服吸收利用度也有了大幅提升。
美中不足的是，這款化合物結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，分子中含有兩個(gè)手性中心，合成難度高，在藥物的可開發(fā)性上不是很優(yōu)異。
候選化合物2（恒瑞供圖）
接著進(jìn)一步優(yōu)化。這次研究人員將第2個(gè)候選化合物的雜環(huán)基開環(huán)，得到了最終的化合物瑞維魯胺（SHR3680）。瑞維魯胺體外拮抗活性略優(yōu)于恩扎盧胺，也沒有AR激動(dòng)活性，hERG抑制也進(jìn)一步下降。
更重要的是，瑞維魯胺在小鼠腦組織中藥物濃度與血藥濃度比值遠(yuǎn)低于恩扎盧胺(MDV 3100：0.607-0.773，SHR3680：0.159-0.198 )[19]，且對(duì)GABAa的拮抗作用弱，因此誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的可能性更小。
最后，瑞維魯胺僅有一個(gè)手性中心，其手性原料簡(jiǎn)單易得，藥物可開發(fā)性更強(qiáng)。
瑞維魯胺分子結(jié)構(gòu)（恒瑞供圖）
回顧整個(gè)分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化過(guò)程，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，雙羥基的引入，非常巧妙地達(dá)成了設(shè)計(jì)之初的幾個(gè)目標(biāo)。
首先，雙羥基的引入，各主要作用基團(tuán)相互作用基本保留，叔醇羥基和靶點(diǎn)Leu-880形成額外的氫鍵作用，體外活性略優(yōu)；從安全角度出發(fā)，引入雙羥基的基團(tuán)，會(huì)增大分子極性，提高水溶性，降低血腦屏障的通透能力，從而降低癲癇及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，增大極性有利于改善hERG抑制性，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。
其次，從藥物代謝位點(diǎn)出發(fā)，改變代謝位點(diǎn)，減少其代謝清除，提高了同劑量條件下原型藥物的暴露水平；同時(shí)，水溶性的增加，也提高了藥物暴露水平，更適合開發(fā)普通制劑；原料易得，合成簡(jiǎn)單。
瑞維魯胺優(yōu)異的理化和生化特性，也體現(xiàn)在了最終的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)上。
恩扎盧胺、阿帕他胺以及達(dá)羅他胺三款藥物的批準(zhǔn)劑量分別為160 mg qd，240 mg qd和600 mg bid，瑞維魯胺的臨床推薦劑量為240 mg qd。
在穩(wěn)態(tài)下，瑞維魯胺的藥物體內(nèi)總暴露量曲線下面積（AUC）為 649 μg*h/mL[19]，恩扎盧胺為321.5 μg*h/mL[20]，阿帕他胺為100 μg*h/mL[21]。而每次600mg，一天給藥兩次的達(dá)羅他胺穩(wěn)態(tài)AUC為105.6 μg*h/mL[22]。可見，在臨床劑量下，瑞維魯胺具有很高的藥物暴露水平。
瑞維魯胺的藥物消除半衰期為4天，恩扎盧胺、阿帕他胺和達(dá)羅他胺的藥物消除半衰期分別為5.8天、3 天、以及20小時(shí)。可以看出達(dá)羅他胺半衰期相對(duì)較短，再加上其空腹口服生物利用度僅為30%（和食物同服能提高2-2.5倍），因此需要較高的劑量和更頻繁的給藥次數(shù)。
那么，經(jīng)過(guò)這一系列的優(yōu)化，瑞維魯胺的中樞神經(jīng)安全性如何呢？
瑞維魯胺1/2期研究顯示，接受治療的197 名患者均未報(bào)告任何級(jí)別的癲癇發(fā)作，精妙的藥物優(yōu)化設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化成了可見的臨床獲益[19]。
2018年6月，瑞維魯胺啟動(dòng)首個(gè)3期研究，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。相較于阿帕他胺的同類關(guān)鍵研究，瑞維魯胺的研究設(shè)計(jì)有三點(diǎn)不同，第一是研究人群僅限高腫瘤負(fù)荷患者，因?yàn)檫@個(gè)群體的預(yù)后更差，對(duì)新治療的需求也更大；第二，研究的對(duì)照組是比卡魯胺，而非安慰劑，這是因?yàn)?，在研究啟?dòng)時(shí)，比卡魯胺為國(guó)內(nèi)臨床上廣泛可及的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物選擇；第三，研究納入了大量中國(guó)患者，為中國(guó)臨床使用提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。
基于這項(xiàng)3期研究的初步結(jié)果，2021年10月，瑞維魯胺向國(guó)家藥監(jiān)局遞交了首個(gè)上市申請(qǐng)，并被納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，該研究的完整結(jié)果將在今年ASCO年會(huì)上以口頭匯報(bào)的形式進(jìn)行首次公布。2021年，瑞維魯胺又啟動(dòng)了第二個(gè)關(guān)鍵3期研究用于高危局限性前列腺癌患者的圍手術(shù)期治療，這是全球第二個(gè)新型AR拮抗劑圍手術(shù)期治療前列腺癌的國(guó)際多中心關(guān)鍵研究。
我們也期待在不久的將來(lái)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥瑞維魯胺能夠?yàn)橹袊?guó)前列腺癌患者帶來(lái)更多獲益。
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