Cell Death & Differentiation在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國團(tuán)隊的最新研究成果，研究論文題為《Plin2介導(dǎo)的脂滴動員通過脂質(zhì)組重塑及組蛋白乙酰化加速多能性退出》（Plin2-mediated lipid droplet mobilization accelerates exit from pluripotency by lipidomic remodeling and histone acetylation）。該研究發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞分化伴隨著脂滴消失，過高的脂質(zhì)水解引起脂質(zhì)組重塑，從而調(diào)控線粒體關(guān)鍵磷脂及內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步通過降低乙酰輔酶A及組蛋白乙?；?，最終促進(jìn)多能性的退出。該工作揭示了脂滴穩(wěn)態(tài)在多能性維持中的作用及其調(diào)控蛋白，還發(fā)現(xiàn)了脂滴-線粒體互作調(diào)控表觀遺傳及細(xì)胞命運的新模式。
細(xì)胞器及代謝重塑在干細(xì)胞命運決定中起重要作用，不僅提供代謝底物，還參與調(diào)控表觀遺傳及基因表達(dá)。多能干細(xì)胞具備獨特的細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和代謝模式，而細(xì)胞器及代謝逐漸被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞命運的關(guān)鍵調(diào)控因子。劉興國團(tuán)隊系統(tǒng)闡明了細(xì)胞器的離子信號、組分重塑、代謝組-表觀組、乳?；傲姿峄揎椇椭x通路等調(diào)控多能性的一系列重要方式。
脂滴是一種進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞器，由單層磷脂膜包裹核心的中性脂組成，參與脂質(zhì)的儲存和利用。許多哺乳動物的卵細(xì)胞和胚胎中存在大量脂滴，其形態(tài)數(shù)目隨著卵裂及胚胎發(fā)育發(fā)生劇烈變化，然而脂滴穩(wěn)態(tài)在多能干細(xì)胞命運決定中的調(diào)控模式及作用仍不清楚。
劉興國團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞 (embryonic stem cell, ESC) 存在大量脂滴，維持著較低的中性脂水解速率，而多能干細(xì)胞分化伴隨著中性脂水解速率的上升及脂滴的消失。這一分化中的脂質(zhì)變化受分子伴侶介導(dǎo)的自噬調(diào)控：多能干細(xì)胞分化起始時，脂滴表面蛋白Plin2被分子伴侶Hsc70識別并轉(zhuǎn)運至溶酶體降解，加速了脂滴中性脂的水解。進(jìn)一步的機制研究發(fā)現(xiàn)，過高的脂質(zhì)水解速率引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)組的重塑，降低線粒體中的關(guān)鍵磷脂-心磷脂與磷脂酰乙醇胺，破壞線粒體內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，從而降低脂肪酸氧化及乙酰輔酶A的產(chǎn)生。乙酰輔酶A的降低引起多能性相關(guān)基因啟動子上組蛋白乙?；疕3K27ac的降低，加速了多能性相關(guān)基因的下降及多能性的退出。
該研究揭示了“脂滴涅槃”燃燒自己，照亮多能干細(xì)胞分化進(jìn)程的功能，發(fā)現(xiàn)脂滴穩(wěn)態(tài)與線粒體重塑的互作新模式。由于脂滴變化及線粒體重塑存在于許多生理病理過程中，包括胚胎停滯、腫瘤發(fā)生、脂肪肝及神經(jīng)退化等，該工作為探索這些生理病理過程的機制提供了新思路。
該研究由廣州生物院與復(fù)旦大學(xué)及香港中文大學(xué)合作完成。研究工作得到國家重點研發(fā)項目、國家自然科學(xué)基金、中科院、廣東省、廣州市等的支持。
脂滴-線粒體互作調(diào)控表觀遺傳及細(xì)胞命運的模式圖
