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乳腺癌是一種惡性疾病，每八名女性中就有一人會(huì)在一生中患病(12.9%的終生風(fēng)險(xiǎn))。由于其細(xì)胞和分子的異質(zhì)性，這是至關(guān)重要的，以了解驅(qū)動(dòng)乳腺癌的分子途徑，以改善治療方法。磷脂酰肌醇-3-激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(PI3K/mTOR)信號(hào)通路調(diào)節(jié)必要的生理過(guò)程，70%的乳腺癌患者被激活。

編碼PI3Kα亞型催化亞單位的PIK3CA基因在36%的乳腺癌患者中發(fā)生基因改變。此外，PIK3CA基因座的遺傳擴(kuò)增和腫瘤抑制基因磷酸酶和Tensin同源物(PTEN；4%)的突變推動(dòng)了腫瘤的進(jìn)展和治療耐藥性。

PI3K/mTOR信號(hào)在乳腺癌中經(jīng)常上調(diào)，使該通路的抑制劑成為非常有希望的抗癌藥物。然而，PI3K抑制劑的治療指數(shù)較低。因此，尋找新的聯(lián)合治療方案是臨床應(yīng)用PI3K通路抑制乳腺癌治療的重要一步。在這里，研究者建議將蛋白水解酶作為潛在的協(xié)同伙伴，同時(shí)抑制乳腺癌細(xì)胞中的PI3K。

圖片來(lái)源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35673573/

近日，來(lái)自弗萊堡大學(xué)的研究者們?cè)赥heranostics雜志上發(fā)表了題為“RNA interference screens discover proteases as synthetic lethal partners of PI3K inhibition in breast cancer cells”的文章，該研究成功地在人和小鼠乳腺癌細(xì)胞中建立了具有PI3K抑制作用的蛋白水解酶的組合靶點(diǎn)。USP7、Metap1和MetAP2是同時(shí)抑制蛋白酶/PI3K的合成致命伙伴，這可能會(huì)改進(jìn)未來(lái)的乳腺癌治療。

研究者通過(guò)基于miR-E的敲除系統(tǒng)針對(duì)所有基因組編碼的蛋白酶，即乳腺癌細(xì)胞的降解組，進(jìn)行了mRNA表達(dá)研究和無(wú)偏見的功能性遺傳合成致死性篩選。重要的是，這些RNA干擾篩選是與兩種PI3K途徑抑制劑聯(lián)合進(jìn)行的。

降解全基因組的基因篩查確定了181種影響小鼠乳腺癌細(xì)胞對(duì)低劑量PI3K抑制的敏感性的蛋白酶。利用獨(dú)立產(chǎn)生的可誘導(dǎo)基因敲除細(xì)胞系，研究者驗(yàn)證了乳腺癌細(xì)胞中的12種蛋白水解酶。

根據(jù)這些已知的促癌功能，研究者證明了USP7和MetAP2對(duì)小鼠和人乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)是重要的，并發(fā)現(xiàn)了Metap1在這一背景下的作用。最重要的是，研究者證明了USP7、Metap1或MetAP2基因敲除結(jié)合同時(shí)抑制PI3K導(dǎo)致了對(duì)小鼠和人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的協(xié)同損害。

USP7基因敲除和PI3K抑制對(duì)人和小鼠乳腺癌細(xì)胞的影響

圖片來(lái)源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35673573/

綜上所述，基于數(shù)據(jù)質(zhì)量、內(nèi)部控制和HITS的成功驗(yàn)證，研究者建立了一個(gè)發(fā)現(xiàn)管道來(lái)分析蛋白水解酶和PI3K信號(hào)的聯(lián)系。這種方法可以應(yīng)用于其他PI3K突變的癌癥，或者在未來(lái)與其他抑制劑聯(lián)合使用，如Alpelisib。

該研究的數(shù)據(jù)證實(shí)了已知的USP7和MetAP2在小鼠和人乳腺癌細(xì)胞中的促腫瘤作用，推測(cè)Metap1對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有新的重要作用。重要的是，研究者發(fā)現(xiàn)了將PI3K抑制與USP7、Metap1或MetAP2基因敲除相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。這些組合對(duì)小鼠和人乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生了部分協(xié)同效應(yīng)，可轉(zhuǎn)移到人結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌細(xì)胞系。

這樣的組合之前在乳腺癌中沒(méi)有被建議，最近的組合治療集中于結(jié)合Usp7抑制與化療藥物，parp抑制劑，Notch1通路抑制劑或蛋白酶體抑制劑不同的癌癥實(shí)體，但在乳腺癌中沒(méi)有。USP7和PI3K抑制聯(lián)合在白血病細(xì)胞中被提出，最近在tp53突變的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中被提出。靶向這些蛋白水解酶可能通過(guò)使乳腺癌細(xì)胞對(duì)PI3K通路的抑制敏感來(lái)加強(qiáng)未來(lái)的乳腺癌聯(lián)合治療。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Lena H?lzen et al. RNA interference screens discover proteases as synthetic lethal partners of PI3K inhibition in breast cancer cells. Theranostics. 2022 May 16;12(9):4348-4373. doi: 10.7150/thno.68299.

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