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氧是人體不可缺少的物質(zhì)，細胞維持氧的平衡來確保正常的生理功能。在氧氣正常的條件下，人體細胞消耗氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)來合成能量ATP；氧還參與了細胞各種關(guān)鍵的生化反應(yīng)。在氧氣缺乏的情況下，人體細胞激活一系列信號通路，包括：缺氧誘導因子、能量代謝途徑以及細胞應(yīng)激通路等，從而誘導細胞對缺氧的應(yīng)激反應(yīng)。

細胞對低氧反應(yīng)的核心分子是缺氧誘導因子（HIF），HIF信號通路具有感知細胞缺氧導致的代謝變化、調(diào)節(jié)細胞增殖以及誘導炎癥反應(yīng)等功能。HIF信號通路與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括：心腦血管疾病、代謝疾病、組織炎癥以及感染性疾病等。HIF通路的發(fā)現(xiàn)，解釋了細胞如何感知氧的變化、介導下游的信號通路，提供了防治人類疾病的新靶點。

近日，暨南大學病原微生物研究院吳建國教授團隊等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Hypoxia signaling in human health and diseases: implications and prospects for therapeutics 的長篇綜述論文。

該綜述論文全面闡述了缺氧信號通路的激活與調(diào)控機制，系統(tǒng)探討了缺氧信號通路在人類健康和疾病發(fā)生中的功能和機制，深入總結(jié)了缺氧信號通路作為調(diào)控健康和疾病的治療靶點、展望了開發(fā)防治缺氧信號相關(guān)疾病藥物的新策略。

文章首先介紹了HIF的發(fā)現(xiàn)歷史（圖1），詳盡闡述了HIF的生物學功能及其介導的信號通路（圖2），重點描述了HIF調(diào)控代謝、細胞增殖、糖酵解、免疫應(yīng)答、病原感染、腫瘤發(fā)生等的機制（圖3）。

圖1.缺氧信號轉(zhuǎn)導研究的歷史

圖2.缺氧信號通路的基本原理與其它信號通路的交叉與相作

 

圖3.缺氧信號轉(zhuǎn)導的生物學功能

作者總結(jié)了與人類重要疾?。òǎ捍x性疾病、傳染性疾病、腫瘤、心血腦血管疾病以及退行性病變等）相關(guān)的缺氧信號通路；闡述了新冠肺炎與缺氧信號的相關(guān)性，提出了缺氧信號通路與新冠肺炎發(fā)生密切相關(guān)（圖4）；概述了HIF-1α在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及機制（圖5）。

圖4.HIF-1α介導的缺氧信號在COVID-19中的作用

 

圖5.HIF-1α在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及機制

此外，文章對基于缺氧的靶向防治腫瘤、心腦血管疾病、代謝性疾病和傳染性疾病等進行了詳細介紹，指出HIF-1是缺氧途徑的核心元素（圖6）。

圖6. 人類重點疾病中靶向缺氧信號的藥物

 

圖7. 靶向缺氧信號傳導的治療策略

關(guān)于目前人們對缺氧信號通路的認識也在文章中做了綜合性評價。文章指出HIF-1α是防治缺氧相關(guān)疾病藥物靶標的首選分子，臨床試驗中的大多數(shù)藥物都是基于調(diào)控HIF-1α mRNA的轉(zhuǎn)錄水平、調(diào)控HIF-1α蛋白的穩(wěn)定性、改變HIF-1α蛋白的酶活性等。同時建議用HIF-1α作為新藥的靶點時，必須考慮其組織和疾病的特異性，因為HIF-1α和下游基因在不同組織中的功能可能有所不同。隨著更廣泛、系統(tǒng)和深入的開展缺氧相關(guān)疾病的研究以及多學科交叉研究（包括：結(jié)構(gòu)生物學、醫(yī)學、化學和藥學等），將為進一步揭示HIF-1α的新功能和新機制、為防治缺氧相關(guān)疾病提供更多的理論依據(jù)和藥物靶標。

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