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新血管的形成，即血管發(fā)生（angiogenesis），對(duì)于癌癥的發(fā)生和進(jìn)展至關(guān)重要，其由多種不同的蛋白信使分子所控制，這些蛋白信使分子會(huì)刺激或抑制血管的生長(zhǎng)，YAP1在血管發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，但目前研究人員并不是完全理解這一過(guò)程的分子機(jī)制。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Research Communications上題為“A novel PHD2/VHL- mediated regulation of YAP1 contributes to VEGF expression and angiogenesis”的研究報(bào)告中，來(lái)自Moffitt癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種能調(diào)節(jié)YAP1的特殊信號(hào)通路，同時(shí)還揭示了該蛋白如何在正常和低氧狀況下促進(jìn)血管發(fā)生。

癌癥與異常的血管生長(zhǎng)相關(guān)，由于運(yùn)輸不暢，常常會(huì)導(dǎo)致腫瘤環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣缺乏，較低的氧氣水平（缺氧）會(huì)限制癌細(xì)胞存活的能力，因此在缺氧狀況下，腫瘤細(xì)胞或許就會(huì)通過(guò)上調(diào)多種信號(hào)通路（比如YAP1）來(lái)誘發(fā)血管發(fā)生，而這些信號(hào)通路能調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)、模式和功能。在一系列實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，YAP1能控制參與新血管形成的多個(gè)基因的表達(dá)，這或許就證實(shí)了YAP1對(duì)于血管發(fā)生的重要性，隨后研究人員重點(diǎn)描述了正常和缺氧條件下調(diào)節(jié)YAP1的分子途徑，以及YAP1在血管發(fā)生過(guò)程中所控制的下游通路。

圖片來(lái)源：https://aacrjournals.org/cancerrescommun/article/2/7/624/706954/A-Novel-PHD2-VHL-mediated-Regulation-of-YAP1

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，YAP1的活性及其在細(xì)胞中的定位高度依賴于腫瘤環(huán)境中氧氣的水平，在正常水平氧氣狀況下，YAP1位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，然而，在缺氧條件下，大部分的YAP1被發(fā)現(xiàn)存在于細(xì)胞核內(nèi)。隨后研究人員識(shí)別出了導(dǎo)致這一轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵分子事件，在正常的氧氣狀況下，YAP1能被PHD2蛋白所改變，后者能將羥基化學(xué)修飾基團(tuán)添加到Y(jié)AP1上，從而就會(huì)導(dǎo)致YAP1與蛋白質(zhì)VHL之間發(fā)生相互作用，VHL能靶向YAP來(lái)用作蛋白質(zhì)降解。另外，在缺氧狀況下，YAP1就無(wú)法與PHD2相互作用，從而就會(huì)變得相當(dāng)穩(wěn)定，并使其能夠與促血管生成蛋白HIF1α相互作用，并增加參與血管生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)的表達(dá)。

重要的是，研究人員證實(shí)了YAP1與腫瘤發(fā)生之間的臨床關(guān)聯(lián)，他們發(fā)現(xiàn)，相比正常的腎臟組織而言，YAP1的核內(nèi)表達(dá)在腎細(xì)胞癌患者的樣本中要高一些，此外，YAP1與蛋白HIF1α之間的相互作用在腫瘤組織中要比正常組織中高。這些研究數(shù)據(jù)表明，YAP1對(duì)于血管發(fā)生非常重要，同時(shí)其或許能作為開發(fā)抗癌藥物的新型靶點(diǎn)，尤其是腎細(xì)胞癌。

研究者Srikumar Chellappan說(shuō)道，YAP1能被一種新型的翻譯后修飾所調(diào)節(jié)，這種修飾主要參與特定區(qū)域的脯氨酸羥化過(guò)程，其對(duì)氧氣水平尤為敏感，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)以及闡明YAP1在新血管生成過(guò)程中的關(guān)鍵作用，或許為研究人員開發(fā)抵御多種由YAP1所誘導(dǎo)的癌癥（以及諸如腎細(xì)胞癌等癌癥）的新型療法提供了新的思路和希望，在諸如腎細(xì)胞癌等癌癥中，VHL會(huì)發(fā)生缺失而且YAP1的水平會(huì)升高。

綜上，本文研究揭示了在常氧細(xì)胞中YAP1被PHD2和VHL所調(diào)節(jié)的一種新型模式，這或許就表明，YAP1所介導(dǎo)的VEGF和其它基因表達(dá)的誘導(dǎo)或許會(huì)促進(jìn)腫瘤中的缺氧反應(yīng)。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Namrata Bora-Singhal,Biswarup Saha,Durairaj Mohankumar，et al. A novel PHD2/VHL- mediated regulation of YAP1 contributes to VEGF expression and angiogenesis, Cancer Research Communications (2022). DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-21-0084

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