面向臨床未被滿足的需求：已經成功上市的硬骨抑素單抗能夠促進骨形成并逆轉絕經后骨質疏松癥，從而顯著降低骨折風險。由于硬骨抑素存在心血管保護作用，導致硬骨抑素單抗臨床試驗出現(xiàn)嚴重的心血管風險。美國FDA和歐洲EMA由此嚴格限制了該單抗的臨床應用時程（只限一年）和應用對象（禁用或者慎用于有心血管病史的患者）。對于一個面向慢病的成骨治療新藥而言，如果能夠規(guī)避嚴重的心血管風險將更加完美。因此，需要為成骨治療開發(fā)新一代的具有心血管安全性的硬骨抑素抑制劑1。
分子靶點研究：開發(fā)新一代的心血管安全性良好的硬骨抑素抑制劑，首先需要尋找和鑒定硬骨抑素蛋白上是否存在不參與心血管保護但參與抑制骨形成的特定結構區(qū)或者結構域。香港浸會大學羅守輝骨與關節(jié)疾病轉化醫(yī)學研究所張戈教授、香港浸會大學粵港澳大灣區(qū)適配子轉化醫(yī)學與藥物發(fā)現(xiàn)國際合作平臺于媛媛助理教授、香港浸會大學整合生物信息醫(yī)學與轉化科學研究所/香港浸會大學計算醫(yī)藥實驗室呂愛平講座教授（歐洲科學院院士）和香港中文大學醫(yī)學院中醫(yī)學院的張保亭副教授組成的多學科的聯(lián)合研究團隊，發(fā)現(xiàn)硬骨抑素蛋白特定結構區(qū)loop 3缺失可以促進骨合成代謝Wnt信號傳導和成骨潛能，但不影響硬骨抑素對心血管的保護功能（相關研究分別獲得香港特區(qū)政府研究資助局重大項目主題研究T12-201/20-R、香港特區(qū)政府研究資助局優(yōu)配研究基金GRF12102120和GRF12100921、國家自然科學基金青年基金NSFC81601929的資助）。這一發(fā)現(xiàn)為解決在成骨治療中硬骨抑素單抗所面臨的臨床挑戰(zhàn)-心血管安全問題，提供了新一代硬骨抑素抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)至關重要的分子靶點的方向。這一研究工作（Targeting loop3 of sclerostin preserves its cardiovascular protective action and promotes bone formation）已被Nature子刊Nature Communications（最新影響因子17.69）于7月22日在線發(fā)表（https://www.nature.com/articles/s41467-022-31997-8）2。
適配子藥物發(fā)現(xiàn)：成骨不全癥，又名玻璃娃娃或瓷娃娃，是一種罕見的遺傳學骨病，目前缺乏有效的治療藥物。遺傳學動物實驗證據(jù)和藥理學實驗證據(jù)提示，硬骨抑素是一個有效改善成骨不全模型的骨量和骨結構的分子靶點。因此，聯(lián)合研究團隊與香港科學園生物醫(yī)藥培育計劃資助的安沛治療有限公司合作，進一步基于上述的分子靶點的研究成果（硬骨抑素蛋白特定結構區(qū)loop 3缺失可以促進骨合成代謝Wnt信號傳導和成骨潛能，但不影響硬骨抑素對心血管的保護功能），利用位于香港科學園的香港浸會大學粵港澳大灣區(qū)適配子轉化醫(yī)學與藥物發(fā)現(xiàn)國際合作平臺建立的創(chuàng)新的人工智能輔助的高通量適配子篩選技術與合成修飾技術，開展了篩選、設計、合成特異性靶向硬骨抑素loop 3的核酸適配子Apc001 的工作（PCT No.: PCT/CN2019/074764. PCT Pub No.: WO2019/ 154410），并進一步在成骨不全動物模型中驗證了靶向硬骨抑素蛋白特定結構區(qū)loop 3的Apc001的治療效果（相關研究分別獲得香港創(chuàng)新科技署資助的大學-企業(yè)合作基金UIM/298和UIM/328、國家科技部重點研發(fā)計劃專項基金2018YFA0800800、廣東省重點項目應用基礎研究基金2019B1515120089的資助）。結果顯示，與硬骨抑素單抗相比，靶向硬骨抑素蛋白loop3的適配子Apc001在成骨不全小鼠模型中具有促進骨形成的潛能，但在心血管疾病小鼠模型中不增加心血管疾病的風險（圖1）。這一研究工作（Therapeutic aptamer targeting sclerostin loop3 for promoting bone formation without increasing cardiovascular risk in osteogenesis imperfecta mice）已被Theranostics于7月18日在線發(fā)表（https://www.thno.org/v12p5645.htm）3。
FDA孤兒藥認定：安沛治療有限公司發(fā)言人指出，安沛治療有限公司在科學園生物醫(yī)藥企業(yè)培育計劃資助下，與香港浸會大學領導的聯(lián)合研究團隊緊密合作。公司委托的第三方的獨立的毒理學研究顯示，在最大探索劑量下，接受Apc001的所有受試動物的各主要臟器的組織病理學檢查沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。在另一項公司委托的靶向硬骨抑素蛋白loop3的適配子Apc001的長效劑型在成骨不全動物模型長達12周的治療研究中，Apc001進一步展示了顯著改善骨量、骨結構和骨力學強度的作用（圖2）。目前， Apc001用于治療成骨不全已經獲得了美國FDA孤兒藥認定（FDA編號：DRU-2019-6966），這也是香港第一個獲得美國FDA孤兒藥認定的候選新藥。公司正在為積極推進長效劑型的Apc001中美新藥雙報進程而籌備啟動進入中試階段。關于Apc001適應癥拓展的基礎研究，公司也與香港浸會大學聯(lián)合研究團隊正緊鑼密鼓地計劃中。
官產學研協(xié)同創(chuàng)新：在香港浸會大學知識轉移處的推動下，香港浸會大學領導的聯(lián)合研究團隊與安沛治療有限公司合作，致力于面向臨床未被滿足的需求，從分子靶點功能的基礎研究，到藥物發(fā)現(xiàn)和疾病轉化，再到FDA孤兒藥認定，體現(xiàn)了大學與企業(yè)充分利用官產學研資源進行優(yōu)化配置的有機的合作創(chuàng)新模式，建立了一個可持續(xù)發(fā)展的研發(fā)路線。
香港浸會大學羅守輝骨與關節(jié)疾病轉化醫(yī)學研究所的博士后王璐瑤博士、香港浸會大學計算生物醫(yī)藥實驗室的博士后李迪杰博士、粵港澳大灣區(qū)適配子轉化醫(yī)學與藥物發(fā)現(xiàn)國際合作平臺的博士后倪帥建博士為上述兩篇文章的共同第一作者。香港浸會大學羅守輝骨與關節(jié)疾病轉化醫(yī)學研究所張戈教授（分工：基因功能與骨代謝研究）、香港浸會大學粵港澳大灣區(qū)適配子轉化醫(yī)學與藥物發(fā)現(xiàn)國際合作平臺于媛媛助理教授（分工：核酸適配子藥物發(fā)現(xiàn)與細胞分子生物學研究）、香港浸會大學整合生物信息醫(yī)學與轉化科學研究所/香港浸會大學計算生物醫(yī)藥實驗室呂愛平講座教授（歐洲科學院院士）（分工：系統(tǒng)醫(yī)學與計算生物）和香港中文大學醫(yī)學院中醫(yī)學院的張保亭副教授（分工：心血管功能研究）為上述兩篇文章的共同通訊作者。
陸軍軍醫(yī)大學（第三軍醫(yī)大學）大坪醫(yī)院陸軍特色醫(yī)學中心戰(zhàn)傷組織修復與康復醫(yī)學研究室主任陳林教授、（）航空航天醫(yī)學教育部重點實驗室張舒教授、西北工業(yè)大學空間生物實驗模擬技術國防重點學科實驗室主任商澎教授參與了上述分子靶點的相關研究工作。上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院上海市骨疾病臨床研究中心主任章振林教授、北京協(xié)和醫(yī)院國家衛(wèi)健委內分泌重點實驗室主任夏維波教授、北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科李梅教授、深圳大學第二附屬醫(yī)院骨科中心主任潘曉華教授參與了上述適配子藥物發(fā)現(xiàn)相關的研究工作。
參考文獻（#共同第一作者; *共同通訊作者）
1. Yu, S.#, Li, D.#, Zhang, N.#, Ni, S., Sun, M., Wang, L., Xiao, H., Liu, D., Liu, J., Yu, Y., Zhang, Z., Yeung, S. T. Y., Zhang, S., Lu, A., Zhang, Z.*, Zhang, B.* & Zhang, G.*, Drug discovery of sclerostin inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica B. 12, 5, 2150-2170 (2022). (IF: 11.413)
2. Yu, Y.#*, Wang, L.#, Ni, S#, Li, D., Liu, J., Chu, H.Y., Zhang, N., Ren, Q., Zhuo, Z., Zhong, C., Xie, D., Li, Y., Zhang, Z.K., Zhang, H., Li, M., Zhang Z., Chen L., Pan, X., Xia, W., Zhang, S., Lu, A.*, Zhang, B.T.* & Zhang, G*. Targeting loop3 of sclerostin preserves its cardiovascular protective action and promotes bone formation. Nature Communications (2022) In press. (IF: 17.69)
3. Wang, L.#, Yu, Y. # *, Ni, S,# Li, D., Liu, J., Xie, D., Chu, H.Y., Ren, Q., Zhong, C., Zhang, N., Li, N., Sun, M., Zhang, Z.K., Zhuo, Z., Zhang, H., Zhang, S., Li, M., Xia, W., Zhang Z., Chen L., Shang, P., Pan, X., Lu, A.*, Zhang, B.T.* & Zhang, G*. Therapeutic aptamer targeting sclerostin loop3 for promoting bone formation without increasing cardiovascular risk in osteogenesis imperfecta mice. Theranostics (2022) In press. (IF: 11.60)
注：
1.粵港澳大灣區(qū)適配子轉化醫(yī)學與藥物發(fā)現(xiàn)國際合作平臺（HKAP）：HKAP由香港浸會大學呂愛平院士和張戈教授創(chuàng)建，旨在為粵港澳大灣區(qū)以及全球的多學科科學家提供一個協(xié)同合作開展適配子的基礎研究與臨床轉化的平臺，培育粵港澳大灣區(qū)生物醫(yī)藥高端人才。HKAP是首個同時獲得香港特區(qū)政府主題研究計劃（T12-201/20-R）和卓越學科領域計劃（AoE/M-401/20）資助的研究平臺。另外，HKAP科學家在Frontiers in Cell and Developmental Biology期刊成功主持了Aptamer-based structural biology, computational biology, translational research and drug discovery的主題研究?？?strong>。平臺鏈接: https://www.hkaptamer.com/
2. 安沛治療有限公司（Aptacure Therapeutics Limited，http://www.aptacure.com/）是香港科學園的生物醫(yī)藥孵化企業(yè)，旨在開發(fā)適配子創(chuàng)新藥物，面向臨床未被滿足的需求。2020年獲得粵港澳大灣區(qū)生物科技50強創(chuàng)新企業(yè)-潛力企業(yè)獎（https://www.sohu.com/a/440083975_753649）。公司與香港浸會大學張戈教授、于媛媛助理教授、呂愛平院士合作的Apc001候選新藥（治療成骨不全）獲得美國FDA孤兒藥認定（DRU-2019-6966）。
3. 硬骨抑素適配子Apc001治療成骨不全的視頻介紹：https://1drv.ms/v/s!AgYb1GH1lxFxiCBxSjKf4kHuuqLi?e=jLrN7I
4. 孤兒藥：又名罕見病藥。特指治療罕見病的藥物。美國在1983年頒布孤兒藥法案（Orphan Drug Act，ODA）之前，只有38個孤兒藥。因為研發(fā)成本高，市場小，所以無人研究生產孤兒藥。為了改變這種情況，頒布孤兒藥法案。孤兒藥研發(fā)生產激勵政策：（1）包括7年研發(fā)市場獨占，不同于傳統(tǒng)專利市場獨占，這個市場獨占的意思是產品上市后7年之內其他公司不可以研發(fā)，也就是無法進行臨床試驗。（2）課稅扣除標準減半。（3）15年虧損預警條款和3年的盈利年虧損補報（這兩個都是減稅政策）。（4）補助金。（5）上市申請快速通道。（6）取消PDUFA申請費（后來的法案）。
圖1 分子機制示意圖：靶向硬骨抑素蛋白特定結構區(qū)loop 3可以促進骨形成，但不影響硬骨抑素對心血管的保護功能。
圖2. Apc001長效劑型給藥12周對Col1a2+/G610C 成骨不全小鼠的股骨遠端骨量和骨結構的影響：治療組和對照組的micro-CT重建的三維小梁骨代表圖，比例尺：1mm。
