來源：生物谷原創(chuàng) 2022-08-02 15:13
癌癥研究人員面臨的最大挑戰(zhàn)之一是了解為什么一些患者對(duì)治療沒有反應(yīng)。在某些情況下，腫瘤表現(xiàn)出所謂的多藥耐藥性（multidrug resistance, MDR），這大大限制了患者的治療選擇。
癌癥研究人員面臨的最大挑戰(zhàn)之一是了解為什么一些患者對(duì)治療沒有反應(yīng)。在某些情況下，腫瘤表現(xiàn)出所謂的多藥耐藥性（multidrug resistance, MDR），這大大限制了患者的治療選擇。在一項(xiàng)新的研究中，來自西班牙國家癌癥研究中心（Spanish National Cancer Research Centre, CNIO）的研究人員發(fā)現(xiàn)了MDR的原因之一，以及一種對(duì)抗它的潛在策略。這項(xiàng)新的研究主要基于細(xì)胞系，因此離臨床使用還有很長的路要走。相關(guān)研究結(jié)果于2022年7月21日在線發(fā)表在EMBO Molecular Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Activation of the integrated stress response is a vulnerability for multidrug-resistant FBXW7-deficient cells”。
論文通訊作者、CNIO基因組不穩(wěn)定性小組負(fù)責(zé)人Oscar Fernandez-Capetillo解釋道，“我們的發(fā)現(xiàn)解釋了為什么許多可用的療法在某些腫瘤中不起作用，同時(shí)確定了這些抗性癌癥的弱點(diǎn)。我們?nèi)缃裰?，可以利用已?jīng)存在的藥物靶向這個(gè)弱點(diǎn)?！?/p>
這些作者寫道，正如這項(xiàng)新的研究顯示的那樣，使一個(gè)稱為FBXW7的特定基因的功能失活的突變“降低了對(duì)絕大多數(shù)現(xiàn)有療法的敏感性”，但同時(shí)也使腫瘤細(xì)胞容易受到一種特定類型藥物---那些激活“整合應(yīng)激反應(yīng)（integrated stress response, ISR）”的藥物---的作用。
人類癌癥中一種非常常見的突變
這些作者補(bǔ)充說，“FBXW7是人類癌癥中最頻繁突變的10個(gè)基因之一”，并且與“所有人類癌癥的不良生存率”有關(guān)。
這項(xiàng)新的研究首先在小鼠干細(xì)胞中使用CRISPR技術(shù)，尋找能產(chǎn)生對(duì)順鉑、瑞格色替（rigosertib）等抗腫瘤藥物或紫外線產(chǎn)生抵抗性的突變。FBXW7基因的突變很早就出現(xiàn)了，表明這種突變可以賦予MDR。對(duì)含有一千多個(gè)人類癌細(xì)胞系對(duì)數(shù)千種化合物的反應(yīng)信息的癌細(xì)胞系百科全書（Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE）等數(shù)據(jù)庫的生物信息學(xué)分析證實(shí)FBXW7突變細(xì)胞對(duì)這個(gè)數(shù)據(jù)庫中的大多數(shù)藥物有抵抗性。
不管是哪種突變，對(duì)癌癥治療反應(yīng)門戶（Cancer Therapeutics Response Portal, CTRP）數(shù)據(jù)庫的進(jìn)一步分析顯示，F(xiàn)BXW7表達(dá)水平的降低也與化療反應(yīng)的惡化有關(guān)。事實(shí)上，這些作者提出使用FBXW7水平作為生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物的反應(yīng)。
沒有FBXW7，線粒體就會(huì)遭受應(yīng)激
在確立了FBXW7缺乏和多藥耐藥性之間的聯(lián)系后，這些作者尋找它的原因。他們?cè)诰€粒體中發(fā)現(xiàn)了原因，其中線粒體是一種參與代謝和細(xì)胞呼吸的細(xì)胞器。
FBXW7缺陷的細(xì)胞顯示出線粒體蛋白過多，這在以前被發(fā)現(xiàn)與耐藥性有關(guān)。然而，對(duì)種細(xì)胞器的詳細(xì)分析進(jìn)一步顯示，這些多藥耐藥性細(xì)胞的線粒體似乎遭受很大的應(yīng)激。
一種有效對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的抗生素
發(fā)現(xiàn)這種線粒體遭受應(yīng)激將是確定克服發(fā)生FBXW7突變的細(xì)胞中耐藥性策略的關(guān)鍵。線粒體是數(shù)十億年前與原始真核細(xì)胞融合的古老細(xì)菌的殘留物；因此，如果抗生素攻擊細(xì)菌，那么抗生素是否可以殺死線粒體過于豐富的癌細(xì)胞？
圖片來自EMBO Molecular Medicine, 2022, doi:10.15252/emmm.202215855。
事實(shí)上，過去已發(fā)現(xiàn)了某些抗生素的抗腫瘤特性，但這些都是孤立的病例，因此可能歸因于患者的未知個(gè)體突變。Fernandez-Capetillo和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抗生素替加環(huán)素（tigecycline）確實(shí)對(duì)FBXW7缺陷的細(xì)胞具有毒性，這為解決多藥耐藥性問題開辟了一條新的研究途徑。
通過過度激活應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮作用的藥物
但是可能更重要的是發(fā)現(xiàn)了這種抗生素具有抗腫瘤特性的原因。這些作者發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素通過過度激活I(lǐng)SR來殺死癌細(xì)胞，并進(jìn)一步證實(shí)其他能夠激活I(lǐng)SR的藥物對(duì)發(fā)生FBXW7突變的細(xì)胞也有毒性。
值得注意的是，這些激活I(lǐng)SR的藥物中有許多是目前臨床上普遍使用的抗腫瘤藥物，在此之前人們還認(rèn)為它們是通過其他機(jī)制發(fā)揮作用的。然而，這項(xiàng)新的研究揭示它們的抗腫瘤療效部分上是由于它們激活I(lǐng)SR的作用。
Fernandez-Capetillo說，“我們的研究以及最近的其他研究工作表明，激活I(lǐng)SR可能是克服化療耐藥性的一種方式。然而，還有許多研究工作要做。哪些藥物能最好、最有力地激活I(lǐng)SR？哪些患者會(huì)從這一策略中受益最多？試圖回答這些問題是我們近期的目標(biāo)?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Laura Sanchez‐Burgos et al. Activation of the integrated stress response is a vulnerability for multidrug‐resistant FBXW7 ‐deficient cells. EMBO Molecular Medicine, 2022, doi:10.15252/emmm.202215855.
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