作為最常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默氏?。ˋD）可以說是研究人員的“心腹大患”，實(shí)在是太難搞了！畢竟目前，我們連AD的病理生理機(jī)制都還沒怎么搞清楚。不過，AD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因倒是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不少了，其中有40多個(gè)都與小膠質(zhì)細(xì)胞功能有關(guān)，最為出名的當(dāng)屬APOE-ε4，它也是已知的散發(fā)型AD最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。
要是攜帶APOE-ε4，那可真是讓人瑟瑟發(fā)抖啊，但是，也是有其他基因在努力負(fù)重前行，保護(hù)我們的。
最近，《自然·衰老》雜志上的一項(xiàng)由香港科技大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)開展的研究[2]就發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（IL）-33受體ST2L（全長(zhǎng)ST2）的分泌亞型，可溶性ST2（sST2）在循環(huán)中的水平增加與女性AD患者更嚴(yán)重的病理變化有關(guān)，而IL1RL1 rs1921622 A等位基因能夠降低sST2水平，增加小膠質(zhì)細(xì)胞激活，降低攜帶APOE-ε4女性的AD風(fēng)險(xiǎn)，減緩病理進(jìn)展，而且這種關(guān)聯(lián)在中國(guó)人群中比歐洲血統(tǒng)人群中更強(qiáng)！
一些可溶性細(xì)胞因子受體被發(fā)現(xiàn)可能與AD有關(guān)，sST2就是其中之一，它作為誘餌受體，能夠抑制IL-33-ST2信號(hào)傳導(dǎo)，而IL-33-ST2信號(hào)本是增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的β淀粉樣蛋白（Aβ）清除能力，減少Aβ積累的信號(hào)通路。研究表明，輕度認(rèn)知障礙（MCI）及AD患者的血液中sST2水平確實(shí)升高了[3,4]。不過，sST2水平失調(diào)的機(jī)制以及它在AD病理中是否真的發(fā)揮作用還不清楚。
為了搞清楚sST2的作用，研究人員在香港招募了AD患者和健康人對(duì)照各345例（中國(guó)人隊(duì)列_1）。校正了年齡、性別、心血管疾病、BMI和教育水平后，線性回歸分析顯示，AD患者血漿sST2水平顯著更高，與AD相關(guān)病理呈正相關(guān)關(guān)系，包括灰質(zhì)體積減少、AD血漿生物標(biāo)志物p-tau181水平增加，以及神經(jīng)變性（神經(jīng)絲輕鏈蛋白，NfL）。
雖然女性的血漿sST2水平比男性低，但是對(duì)AD病理的影響更大，關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，攜帶APOE-ε4的女性相比其他女性sST2水平增加最多。
進(jìn)一步分析表明，患者的血漿和腦脊液sST2水平，以及腦脊液sST2水平與Aβ斑塊負(fù)荷也均呈正相關(guān)關(guān)系，這種關(guān)聯(lián)同樣在女性中更強(qiáng)。
研究人員給雌性5XFAD小鼠的腦室內(nèi)注射了28天的sST2，小鼠皮質(zhì)區(qū)域的Aβ斑塊負(fù)荷顯著增加（p＜0.05），尤其值得注意的是，它們的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和Aβ的致密斑塊都顯著增加了，而低毒性的Aβ松散斑塊和總Aβ斑塊負(fù)荷則沒有顯著變化。
Aβ斑塊負(fù)荷的增加可能與小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)，研究人員發(fā)現(xiàn)，注射sST2雖然增加了小膠質(zhì)細(xì)胞的總數(shù)、在Aβ斑塊周圍的聚集，以及皮質(zhì)區(qū)域的增殖數(shù)量，但是小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬能力減弱了！Aβ小膠質(zhì)細(xì)胞的百分比明顯降低（sST2 vs. 對(duì)照組=23.57% vs. 32.79%，p＜0.01），對(duì)Aβ的吞噬減少了11.3-17.0%（p＜0.05）。
為了了解sST2如何影響調(diào)節(jié)AD的，研究人員在3個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中分析了血漿/腦脊液sST2水平與性別/年齡的關(guān)系，3個(gè)隊(duì)列分別是中國(guó)人隊(duì)列_1，以及來自另外2個(gè)來自日本和歐洲的隊(duì)列。
分析結(jié)果顯示，女性血漿sST2水平與年齡之間的關(guān)聯(lián)更大，腦脊液sST2水平也與年齡和性別有關(guān)，但是年齡和性別分別僅占血漿和腦脊液sST2水平影響的6.92%和13.01%，看來可能還有影響力更大的其他因素。
因此，研究人員在中國(guó)人隊(duì)列_1中利用全基因組測(cè)序鑒定了sST2的關(guān)鍵遺傳調(diào)節(jié)因素，他們鑒定出了575個(gè)與血漿sST2水平顯著相關(guān)的遺傳變異，其中在IL1RL1中或者附近的79個(gè)組成的單倍體基因型（一個(gè)染色單體里面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)的一類單核苷酸多態(tài)性）與sST2水平的關(guān)聯(lián)最為密切，精細(xì)定位分析確定，rs1921622（G/A）變異是具有因果關(guān)聯(lián)的變異（概率為99.9%）。
在中國(guó)人隊(duì)列_1中，rs1921622 A等位基因與血漿sST2水平降低20%有關(guān)（具有等位基因劑量依賴性，p＜0.001），rs1921622 A等位基因攜帶者的腦脊液sST2水平顯著低于非攜帶者（p＜0.05），而且，rs1921622占血漿和腦脊液sST2水平影響的18.04%和18.29%，影響力大于年齡和性別。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與非攜帶者相比，rs1921622 A等位基因攜帶者大腦內(nèi)皮細(xì)胞sST2轉(zhuǎn)錄水平較低，表達(dá)sST2的內(nèi)皮細(xì)胞也較少，通過染色質(zhì)免疫沉淀和CRISPR-Cas9技術(shù)，他們進(jìn)一步確認(rèn)，rs1921622位于sST2基因的增強(qiáng)子位置，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中sST2的表達(dá)。
對(duì)來自5個(gè)來自中國(guó)和歐洲的AD患者公開數(shù)據(jù)庫的分析顯示，sST2水平升高與中國(guó)和歐洲血統(tǒng)女性APOE-ε4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)增加均有關(guān)，而rs1921622 A等位基因則發(fā)揮了保護(hù)作用（OR=0.757，meta分析p值=7.78×10-5），但這種保護(hù)作用在總?cè)巳?、男性APOE-ε4攜帶者、男性非APOE-ε4攜帶者和女性非APOE-ε4攜帶者中不存在。
值得注意的是，針對(duì)sST2的孟德爾隨機(jī)化分析和rs1921622的meta分析均顯示，女性APOE-ε4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)與sST2/ rs1921622之間的關(guān)聯(lián)在中國(guó)人群中比歐洲血統(tǒng)人群更強(qiáng)（p分別為5.55×10-4和0.017）。
rs1921622 A等位基因?qū)D的保護(hù)作用表現(xiàn)在延遲發(fā)病年齡、更高的認(rèn)知評(píng)分和更大的內(nèi)嗅皮層體積方面。在對(duì)一個(gè)存在Aβ斑塊的女性APOE-ε4攜帶者亞組7年的追蹤中，rs1921622 A等位基因攜帶者表現(xiàn)出了更緩慢的灰質(zhì)萎縮。
前面我們提到過，給小鼠注射sST2會(huì)增加大腦皮質(zhì)區(qū)域的Aβ斑塊負(fù)荷，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬能力減弱，那么rs1921622 A等位基因的保護(hù)作用很有可能是通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。
研究人員在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，攜帶rs1921622 A等位基因和APOE-ε4的AD女性患者小膠質(zhì)細(xì)胞和Aβ斑塊之間的共定位增加，這表明，rs1921622 A等位基因通過增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞-Aβ相互作用，從而減少了Aβ病理病變。
基于此，他們繼續(xù)分析了小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)性，在1639個(gè)與rs1921622有關(guān)的差異化表達(dá)的小膠質(zhì)細(xì)胞基因中，表達(dá)增加的主要與白細(xì)胞遷移和先天免疫反應(yīng)有關(guān)，表達(dá)減少的主要與蛋白質(zhì)折疊和mRNA剪切有關(guān)。
過去的研究發(fā)現(xiàn)過一些小膠質(zhì)細(xì)胞激活基因，包括CD74、APOE和TREM2等，參與小膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ吞噬作用[5,6]，在這次的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，rs1921622 A等位基因也與這些基因的表達(dá)增加有關(guān)，而且還與小膠質(zhì)細(xì)胞處于穩(wěn)定狀態(tài)的基因表達(dá)減少有關(guān)。
這些結(jié)果都表明，rs1921622 A等位基因通過促進(jìn)攜帶rs1921622 A等位基因和APOE-ε4的AD女性患者的小膠質(zhì)細(xì)胞向激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化，從而起到了保護(hù)作用。
總的來看，這項(xiàng)研究揭示了一個(gè)新的AD機(jī)制，即由sST2介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致Aβ斑塊沉積增加，另外，還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的對(duì)攜帶APOE-ε4女性的AD發(fā)展具有保護(hù)作用的等位基因rs1921622 A，可以通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞，減少sST2水平，減弱APOE-ε4相關(guān)遺傳風(fēng)險(xiǎn)和病理變化，而且它的保護(hù)作用在中國(guó)人群中明顯更強(qiáng)。
因此，更加深入地了解sST2如何受到遺傳因素的調(diào)節(jié)，或許是未來AD干預(yù)策略和臨床試驗(yàn)的新方向。
參考文獻(xiàn)：
[1] Lambert J C, Ibrahim-Verbaas C A, Harold D, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease[J]. Nature genetics, 2013, 45(12): 1452-1458.
[2] Jiang Y, Zhou X, Wong H Y, et al. An IL1RL1 genetic variant lowers soluble ST2 levels and the risk effects of APOE-ε4 in female patients with Alzheimer’s disease[J]. Nature Aging, 2022: 1-19.
[3] Fu A K Y, Hung K W, Yuen M Y F, et al. IL-33 ameliorates Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(19): E2705-E2713.
[4] Saresella M, Marventano I, Piancone F, et al. IL-33 and its decoy sST2 in patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment[J]. Journal of neuroinflammation, 2020, 17(1): 1-10.
[5] Keren-Shaul H, Spinrad A, Weiner A, et al. A unique microglia type associated with restricting development of Alzheimer’s disease[J]. Cell, 2017, 169(7): 1276-1290. e17.
[6] Thrupp N, Frigerio C S, Wolfs L, et al. Single-nucleus RNA-seq is not suitable for detection of microglial activation genes in humans[J]. Cell reports, 2020, 32(13): 108189.
聯(lián)系客服
