來源：生物谷原創(chuàng) 2022-08-16 11:37
來自加利福尼亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，揭示如何將受損的大腦細胞從疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)或許有望幫助研究人員開發(fā)治療阿爾茲海默病和其它形式癡呆癥的新型療法。
如今研究人員越來越發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞正在成為引起人類神經(jīng)性疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素，然而，科學(xué)家們卻缺乏對其背后分子機制的系統(tǒng)性理解。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Neuroscience上題為“A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states”的研究報告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，揭示如何將受損的大腦細胞從疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)或許有望幫助研究人員開發(fā)治療阿爾茲海默病和其它形式癡呆癥的新型療法。
這篇研究報告中，研究人員重點對小膠質(zhì)細胞進行了研究，其能夠通過清除受損的神經(jīng)元以及與癡呆癥和其它大腦疾病通常相關(guān)的蛋白質(zhì)斑塊來穩(wěn)定大腦功能。研究者Martin Kampmann博士說道，盡管小膠質(zhì)細胞的變化在阿爾茲海默病和其它大腦疾病中扮演著重要角色，但對這些細胞的理解仍然不夠充分。如今，研究人員利用一種開發(fā)的新型CRISPR技術(shù)就能揭示如何真正控制這些小膠質(zhì)細胞，讓其停止進行有毒性的活動并回歸到發(fā)揮其關(guān)鍵的清潔作用的角色上，這種能力或許就能提供一定的機會來幫助研究人員開發(fā)新型的疾病療法。
大多數(shù)已知會增加阿爾茲海默病風(fēng)險的基因都能通過小膠質(zhì)細胞發(fā)揮作用，因此，這些細胞對于此類神經(jīng)變性疾病的發(fā)展或許有著重大的影響。小膠質(zhì)細胞能充當(dāng)大腦的免疫系統(tǒng)，普通的免疫細胞并不能跨越血腦屏障，因此健康的小膠質(zhì)細胞的任務(wù)就是清除廢物和毒物，并保持神經(jīng)元的最佳功能，當(dāng)小膠質(zhì)細胞開始迷失方向時，其結(jié)果可能是大腦的炎癥和對神經(jīng)元及其所形成的網(wǎng)絡(luò)的損害。
比如，在某些情況下，小膠質(zhì)細胞就會開始移除神經(jīng)元之間的突觸，雖然這在一個人的童年和青少年時期是大腦發(fā)育的正常部分，但其或許會對成年人的大腦產(chǎn)生災(zāi)難性的影響。在過去5年左右的時間里，許多研究都觀察并分析了這些不同的小膠質(zhì)細胞狀態(tài)，但還沒有確定其背后的遺傳學(xué)特征。于是研究人員就想通過研究識別出到底是哪個基因主要參與了小膠質(zhì)細胞活動的特殊狀態(tài)，以及每種狀態(tài)都是如何被調(diào)節(jié)的，基于這些知識，他們就能打開或關(guān)閉基因，并讓一些不聽話的細胞回歸到正常軌道上去。
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35953545/
然而完成這項任務(wù)需要克服一些基本的障礙，這些障礙往往會阻止研究人員控制這些細胞中的基因表達，比如，小膠質(zhì)細胞對于最常見的CRISPR技術(shù)非常抵抗，該技術(shù)樹妖是能通過使用病毒將所需要的遺傳物質(zhì)運送到細胞中。為了克服這一困難，研究人員通過“哄騙”人類志愿者捐獻的干細胞使其轉(zhuǎn)變?yōu)樾∧z質(zhì)細胞，并證實了這些細胞的功能能像普通人類機體對應(yīng)的細胞一樣，隨后研究人員開發(fā)了一種新型平臺，其能結(jié)合CRISPR的一種形式，從而使得研究人員能夠打開或關(guān)閉個別基因，同時還能幫助讀取數(shù)據(jù)并闡明單個小膠質(zhì)細胞的功能和狀態(tài)。
通過進行相應(yīng)的分析，研究者Kampmann等人就確定了能影響細胞生存和增殖能力的基因，并能揭示細胞如何積極地產(chǎn)生炎性物質(zhì)以及細胞如何積極地修剪神經(jīng)元之間的突觸。由于科學(xué)家們確定了哪些基因能控制這些活性，因此他們就能重置這些基因并將疾病細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)的細胞。掌握了這些技術(shù)后，研究人員下一步計劃調(diào)查如何控制小膠質(zhì)細胞的相關(guān)狀態(tài)，也就是利用當(dāng)前的藥物分子來靶向作用細胞并在臨床前模型中進行相應(yīng)的測試，研究者希望能找到特定的分子并進行靶向作用來使患病的細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)的細胞。
一旦正確的基因被“翻轉(zhuǎn)”，被修復(fù)的小膠質(zhì)細胞就能很快恢復(fù)其職責(zé)，并清除與神經(jīng)變性疾病相關(guān)的斑塊，保護突觸而并不是將其拆開。本文研究為后期研究人員開發(fā)治療阿爾茲海默病的新型療法提供了一幅藍圖。
綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員所開發(fā)的新型平臺或能系統(tǒng)性地揭示小膠質(zhì)細胞狀態(tài)的調(diào)節(jié)子，并能使其功能特征和靶向治療成為可能。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Dr?ger, N.M., Sattler, S.M., Huang, C.TL. et al. A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states. Nat Neurosci (2022). doi：10.1038/s41593-022-01131-4
