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用于免疫治療的T細(xì)胞會(huì)因?yàn)閷?duì)抗癌細(xì)胞的任務(wù)而變得功能衰竭，或者在進(jìn)入腫瘤時(shí)失去活性。在一項(xiàng)新的研究中，通過對(duì)這些細(xì)胞的基因組進(jìn)行基于CRISPR的編輯，來自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校、格拉斯通研究所和以色列特拉維夫大學(xué)的研究人員使這些治療性的T細(xì)胞變得更有活力。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于克服限制這種有希望的療法成功遏制實(shí)體瘤和液體腫瘤的一個(gè)主要因素。相關(guān)研究結(jié)果于2022年8月24日發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function”。

論文共同通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校的Alexander Marson博士說，“我們成功地設(shè)計(jì)出更好、更強(qiáng)、壽命更長(zhǎng)的T細(xì)胞，我們認(rèn)為這將改善血癌和實(shí)體瘤的治療。這是我們?nèi)绾卫肅RISPR的力量加速設(shè)計(jì)改進(jìn)的T細(xì)胞療法的一個(gè)例子?！?/p>

論文共同通訊作者、Alan Ashworth加州大學(xué)舊金山分校的Alan Ashworth博士說，“這些基因組創(chuàng)新正在提供途徑，以解決開發(fā)高效和精確靶向免疫療法的挑戰(zhàn)。通過操縱基因組來指導(dǎo)細(xì)胞行為的能力將可能導(dǎo)致對(duì)許多疾病的治療發(fā)生變革?！?/p>

開發(fā)高效癌癥免疫療法的主要挑戰(zhàn)之一是，腫瘤存在于抑制T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的環(huán)境中，使腫瘤得以形成和生長(zhǎng)。治療性T細(xì)胞是利用患者自身的T細(xì)胞經(jīng)過基因改造而來的，用于識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞，但在與這種環(huán)境的斗爭(zhēng)中，它們往往會(huì)變得功能衰竭（即功能失調(diào)）而無法殺死癌細(xì)胞。

論文共同通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校的Julia Carnevale博士說，“通過敲除一個(gè)基因，我們構(gòu)建出的T細(xì)胞不僅是強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞殺手，而且在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)是更持久的殺手?！?她最近在加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)系建立了她自己的實(shí)驗(yàn)室，尋求新的戰(zhàn)略，以便設(shè)計(jì)出卓越的用于癌癥治療的細(xì)胞療法。

一種意想不到的靶標(biāo)

這些作者使用一系列CRISPR篩選，允許他們?cè)谌祟怲細(xì)胞中每次一個(gè)地關(guān)閉基因組中的每個(gè)基因，最終他們發(fā)現(xiàn)了少數(shù)可以使T細(xì)胞對(duì)腫瘤中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵方面產(chǎn)生抵抗力的候選基因。

Carnevale和論文共同通訊作者、特拉維夫大學(xué)的Eric Shifrut博士對(duì)一個(gè)名為RASA2的基因特別感興趣，因?yàn)樗郧皬奈磁c免疫細(xì)胞功能相關(guān)。

Shifrut說，“這是未知的T細(xì)胞生物學(xué)。通過關(guān)注RASA2，我們想找出控制該基因在人類T細(xì)胞中的表達(dá)是否可能使它們成為更靈敏的免疫治療劑?！?/p>

利用論文共同通訊作者、圣猶大兒童研究醫(yī)院的Giedre Krenciute博士和Justin Eyquem博士構(gòu)建的模型，這些作者構(gòu)建出敲除RASA2基因的T細(xì)胞。他們?nèi)缓笞屵@些T細(xì)胞接受各種 “應(yīng)激測(cè)試”，讓它們反復(fù)暴露在癌細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境模型中。他們將這些RASA2基因敲除的T細(xì)胞的表現(xiàn)與仍然含有正常RASA2基因的原始治療性T細(xì)胞的表現(xiàn)進(jìn)行了比較。在原始的T細(xì)胞失去抗癌能力很久之后，RASA2基因敲除的T細(xì)胞仍然非常不知疲倦。

在原代人T細(xì)胞中進(jìn)行的多種全基因組CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)RASA2是一種抵抗免疫抑制環(huán)境的調(diào)節(jié)因子。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05126-w。

這些作者在對(duì)不同類型的阻斷RASA2的工程化T細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)試以及對(duì)來自許多不同人類供者的T細(xì)胞以及液體癌癥和實(shí)體瘤模型進(jìn)行了測(cè)試，他們獲得的結(jié)果是一致的。Carnevale說，“這些敲除RASA2基因的T細(xì)胞可以持續(xù)殺死癌細(xì)胞。我們似乎找到了T細(xì)胞功能的抑制因子，當(dāng)我們?nèi)コ鼤r(shí)，我們就能釋放出這些治療性T細(xì)胞的潛力。”

改進(jìn)現(xiàn)有療法

Shifrut說，鑒于Carnevale有了一種有希望的靶標(biāo)，她和她的同事們正在臨床前模型中研究它，以簡(jiǎn)化它的有效性并評(píng)估它的安全性，這是研究的一個(gè)重要方面。他說，“我們希望確保當(dāng)我們移除RASA2的抑制作用時(shí)，T細(xì)胞只識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞，而不是健康細(xì)胞。”

這些作者正在通過結(jié)合實(shí)現(xiàn)RASA2基因敲除的多種新技術(shù)來改進(jìn)一種已經(jīng)存在的T細(xì)胞療法，以便為臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。

Carnevale說，“即使在最好的情況下，免疫療法也不是對(duì)所有患者都有效，有許多復(fù)發(fā)的例子。如果我們能夠通過找出正確的方法來重新激活T細(xì)胞，從而推動(dòng)這種治療方法的應(yīng)用范圍，那將是非常令人興奮的?！?/p>

Carnevale和Shifrut認(rèn)為這種無偏見和有條不紊的CRISPR篩選方法發(fā)現(xiàn)了這個(gè)之前未被發(fā)現(xiàn)的基因，他們說這種方法為之前未被考慮的生物學(xué)指明了方向，并擴(kuò)大了這類研究的影響。

Marson對(duì)此表示同意。他說，“這項(xiàng)新的研究告訴我們，RASA2在免疫學(xué)中具有以前未曾探索過的作用。類似的使用CRISPR來觀察基因組中每一個(gè)基因的系統(tǒng)研究不僅會(huì)加速癌癥療法的設(shè)計(jì)，而且還應(yīng)該有助于設(shè)計(jì)活細(xì)胞藥物以便更好地治療包括從自身免疫性疾病到傳染病在內(nèi)的各種疾病?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Julia Carnevale et al. RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05126-w.