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子癇前期(PE)影響全世界高達(dá)10%的人類懷孕，是孕產(chǎn)婦和胎兒死亡和發(fā)病率的主要原因?；加蠵E的婦女在懷孕20周后患上高血壓，通常伴有蛋白尿。產(chǎn)婦的并發(fā)癥包括腎功能衰竭、肺水腫和中風(fēng)。PE還會(huì)增加?jì)雰旱牟涣冀Y(jié)局，包括成年后的死亡率、生長(zhǎng)受限、腦癱和心血管疾病。分娩是目前治療PE的唯一根治方法，但它可能會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)并發(fā)癥和不良臨床結(jié)果，具體取決于胎齡。

圖片來(lái)源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.06.009.

近日，來(lái)自馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們?cè)贛olecular Therapy: Nucleic Acids 雜志上發(fā)表了題為“Chemical optimization of siRNA for safe and efficient silencing of placental sFLT1”的文章，該研究?jī)?yōu)化策略為PE以及其他靶點(diǎn)和臨床適應(yīng)癥的siRNAs的化學(xué)優(yōu)化提供了一個(gè)框架。

子癇前期(PE)是妊娠期一種不斷增加的潛在致命性并發(fā)癥。胎盤(pán)可溶性FMS樣酪氨酸激酶1(SFlt1)的過(guò)度表達(dá)主要由胎盤(pán)FMS樣酪氨酸激酶1(SFlt1)的過(guò)度表達(dá)驅(qū)動(dòng)，當(dāng)胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PlGF)水平歸一化時(shí)，sFlt1是一種有效的疾病診斷和預(yù)后標(biāo)志。

將針對(duì)sFlt1mRNA的膽固醇結(jié)合、完全修飾的小干擾RNA(SiRNAs)注射到懷孕小鼠或狒狒體內(nèi)，可以減少胎盤(pán)sFlt1，改善PE的臨床癥狀，為PE治療的發(fā)展提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

SiRNA的傳遞、效力和安全性由共軛化學(xué)、siRNA雙鏈結(jié)構(gòu)和化學(xué)修飾模式?jīng)Q定。在本研究中，研究者系統(tǒng)地評(píng)估了這些參數(shù)，并證明了增加20-O-甲基修飾和50化學(xué)穩(wěn)定以及使用序列特定的雙鏈不對(duì)稱和磷膽堿-二十二碳酸偶聯(lián)物可以提高sFlt1靶向siRNA的胎盤(pán)積累、沉默效率和安全性。

PC-DCA siRNA結(jié)合物增強(qiáng)胎盤(pán)積聚

圖片來(lái)源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.06.009.

RNAi治療領(lǐng)域正在爆炸式增長(zhǎng)，完全修飾的siRNAs的疏水連接正在為一類具有良好治療前景的化合物鋪平道路。本研究中提出的優(yōu)化方法提供了一個(gè)框架，用于調(diào)節(jié)因子以測(cè)試完全修飾的共軛siRNA并將其推向臨床。（生物谷Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Sarah M. Davis et al. Chemical optimization of siRNA for safe and efficient silencing of placental sFLT1. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Jun 22;29:135-149. doi: 10.1016/j.omtn.2022.06.009.

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