在一項(xiàng)新的突破性研究中，來自以色列特拉維夫大學(xué)和美國國家衛(wèi)生研究院的研究人員有效地根除了一種高度致命的腦癌類型：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。他們利用他們?cè)诖竽X中發(fā)現(xiàn)的支持腫瘤生長和存活的兩種關(guān)鍵機(jī)制--一種機(jī)制保護(hù)癌細(xì)胞不受免疫系統(tǒng)的影響，而另一種機(jī)制提供腫瘤快速生長所需的能量---的基礎(chǔ)上開發(fā)的一種方法取得了這一結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)這兩種機(jī)制都由稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte）的腦細(xì)胞控制，如果沒有它們，腫瘤細(xì)胞就會(huì)死亡并被消滅。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Brain期刊上，論文標(biāo)題為“Astrocyte immunometabolic regulation of the tumour microenvironment drives glioblastoma pathogenicity Get access Arrow”。
這項(xiàng)新的研究由特拉維夫大學(xué)的Lior Mayo博士和博士生Rita Perelroizen領(lǐng)導(dǎo)，并且是與美國國家衛(wèi)生研究院的Eytan Ruppin教授合作完成的。
這些作者解釋說，“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種極具侵襲性和浸潤性的腦癌，目前還沒有已知的有效治療方法。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)所有已知的治療方法都有很強(qiáng)的抵抗力，而且可悲的是，在過去的50年里，患者的預(yù)期壽命并沒有顯著增加。我們的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他類型腦瘤的有效藥物提供了一個(gè)有希望的基礎(chǔ)?！?/p>
Mayo博士說，“在這項(xiàng)新的研究中，我們從一個(gè)新的角度解決了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的挑戰(zhàn)。我們沒有關(guān)注這種腫瘤，而是關(guān)注它的支持性腫瘤微環(huán)境。具體而言，我們研究了星形膠質(zhì)細(xì)胞--一類支持正常大腦功能的主要腦細(xì)胞，大約在200年前被發(fā)現(xiàn)，并因其星形形狀而得名。在過去的十年里，我們和其他人的研究已揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞的其他功能，這些功能可以緩解或加重多種腦部疾病。在顯微鏡下，我們發(fā)現(xiàn)活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍著膠質(zhì)母細(xì)胞瘤?；谶@一觀察，我們著手研究星形膠質(zhì)細(xì)胞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長中的作用。”
通過使用一種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤周圍活躍的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以被消除的動(dòng)物模型，這些作者發(fā)現(xiàn)在星形膠質(zhì)細(xì)胞存在的情況下，這種癌癥在4～5周內(nèi)殺死了所有攜帶膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的動(dòng)物。通過使用一種獨(dú)特的方法專門根除這種腫瘤附近的星形膠質(zhì)細(xì)胞，他們觀察到一個(gè)戲劇性的結(jié)果：這種癌癥在幾天內(nèi)就消失了，所有接受治療的動(dòng)物都存活了。此外，即使在停止治療后，大多數(shù)動(dòng)物也能存活。
Mayo博士說，“在沒有星形膠質(zhì)細(xì)胞的情況下，這種腫瘤很快就消失了，而且在大多數(shù)情況下，沒有復(fù)發(fā)---這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)這種腫瘤的進(jìn)展和生存至關(guān)重要。因此，我們研究了其中的機(jī)制：星形膠質(zhì)細(xì)胞如何從支持正常大腦活動(dòng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹С謵盒阅[瘤生長的細(xì)胞？”
為了回答這個(gè)問題，這些作者比較了從健康大腦和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中分離出的星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)主要差異，從而確定了星形膠質(zhì)細(xì)胞在接觸膠質(zhì)母細(xì)胞瘤時(shí)發(fā)生的變化。第一個(gè)變化是對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫反應(yīng)。
Mayo博士說，“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤塊包括高達(dá)40%的免疫細(xì)胞---主要是從血液中或從大腦本身招募的巨噬細(xì)胞。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以發(fā)出信號(hào)，將免疫細(xì)胞招募到大腦中需要保護(hù)的地方。在這項(xiàng)新的研究中，我們發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的存在下繼續(xù)發(fā)揮這一作用。然而，一旦被招募的免疫細(xì)胞到達(dá)這種腫瘤，星形膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)'勸說’它們'改變立場(chǎng)’，支持腫瘤而不是攻擊它。具體來說，我們發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞改變了被招募的免疫細(xì)胞直接和間接攻擊這種腫瘤的能力，從而保護(hù)了這種腫瘤并促進(jìn)了它的生長。”
多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境中的星形膠質(zhì)細(xì)胞依賴過程。圖片來自Brain, 2022, doi:10.1093/brain/awac222。
星形膠質(zhì)細(xì)胞支持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的第二個(gè)變化是通過向腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移膽固醇來調(diào)節(jié)它們獲取能量的途徑。Mayo博士說，“惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞迅速分裂，這一過程需要大量的能量。由于血腦屏障阻礙了血液中能量來源的獲取，它們必須從大腦本身產(chǎn)生的膽固醇---星形膠質(zhì)細(xì)胞中通常為神經(jīng)元和其他腦細(xì)胞提供能量的'膽固醇工廠’---中獲得這種能量。我們發(fā)現(xiàn)，這種腫瘤周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞增加了膽固醇的產(chǎn)生，并將它提供給癌細(xì)胞。因此，我們假設(shè)，由于這種腫瘤依賴這種膽固醇作為其主要的能量來源，消除這種供應(yīng)將使腫瘤挨餓?！?/p>
接下來，這些作者對(duì)這種腫瘤附近的星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行改，使它們停止表達(dá)一種運(yùn)輸膽固醇的特定蛋白（ABCA1），從而阻止它們將膽固醇釋放到這種腫瘤中。再一次，結(jié)果是戲劇性的：由于無法獲得星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的膽固醇，這種腫瘤在短短幾天內(nèi)基本上“餓死”了。這些顯著的結(jié)果是在動(dòng)物模型和人類患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中獲得的，與他們提出的饑餓假說（starvation hypothesis）一致。
Mayo博士指出，“這項(xiàng)新研究為血腦屏障在治療腦部疾病方面的作用提供了新的啟示。血腦屏障的正常目的是通過防止物質(zhì)從血液中進(jìn)入大腦來保護(hù)大腦。但在發(fā)生腦部疾病時(shí)，血腦屏障使得向大腦遞送藥物具有挑戰(zhàn)性，被認(rèn)為是治療的一個(gè)障礙。我們的研究結(jié)果表明，至少在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，血腦屏障可能有利于未來的治療，因?yàn)樗a(chǎn)生了一個(gè)獨(dú)特的弱點(diǎn)---這種腫瘤依賴于大腦產(chǎn)生的膽固醇。我們認(rèn)為這個(gè)弱點(diǎn)可以轉(zhuǎn)化為一個(gè)獨(dú)特的治療機(jī)會(huì)?！?/p>
這些作者還檢查了數(shù)百名人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的數(shù)據(jù)庫，并將其與上述結(jié)果相關(guān)聯(lián)。他們解釋說，“對(duì)于每名患者，我們檢查了中和免疫反應(yīng)或?yàn)檫@種腫瘤提供基于膽固醇的能量供應(yīng)的基因的表達(dá)水平。我們發(fā)現(xiàn)，這些確定的基因表達(dá)量低的患者活得更久，從而支持這樣的概念，即確定的這些基因和過程對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存很重要?！?/p>
Mayo博士總結(jié)說，“目前，消除腫瘤周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞的工具在動(dòng)物模型中可用，但在人類中卻沒有?，F(xiàn)在的挑戰(zhàn)是開發(fā)靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞中促進(jìn)腫瘤生長的特定過程的藥物。另外，現(xiàn)有的藥物可能被重新利用來抑制這項(xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)的機(jī)制。我們認(rèn)為，這項(xiàng)新研究取得的概念性突破將加快對(duì)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成功。我們希望我們的發(fā)現(xiàn)將作為開發(fā)有效治療這種致命腦癌和其他類型腦瘤的基礎(chǔ)?！保ㄉ锕?Bioon.com）
參考資料：
1. Rita Perelroizen et al. Astrocyte immunometabolic regulation of the tumour microenvironment drives glioblastoma pathogenicity. Brain, 2022, doi:10.1093/brain/awac222.
2. Kai Murk et al. Forced but effective partners in crime: how astrocytes drive the progression of glioblastoma. Brain, 2022, doi:10.1093/brain/awac302.
3. New method eradicates deadly brain tumors by 'starving' them of energy source
https://medicalxpress.com/news/2022-09-method-eradicates-deadly-brain-tumors.html
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