在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)埃默里大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫微環(huán)境具有更多樣化的基線T細(xì)胞庫(kù)、更少的免疫細(xì)胞衰竭標(biāo)志物以及免疫細(xì)胞群體出現(xiàn)明顯變化的骨髓瘤患者，在接受靶向BCMA的嵌合抗原受體T（BCMA CAR-T）細(xì)胞療法治療后更有可能獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）。相關(guān)研究結(jié)果于2022年8月26日在線發(fā)表在Blood Cancer Discovery期刊上，論文標(biāo)題為“Changes in Bone Marrow Tumor and Immune Cells Correlate with Durability of Remissions Following BCMA CAR T Therapy in Myeloma”。

論文通訊作者、埃默里大學(xué)溫希普癌癥研究所癌癥免疫學(xué)中心主任Madhav Dhodapkar博士說(shuō)，“兩種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞療法如今已被批準(zhǔn)用于治療骨髓瘤，但面臨的挑戰(zhàn)是對(duì)這種療法的許多反應(yīng)并不持久，患者仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。”他補(bǔ)充說(shuō)，“該領(lǐng)域的一種關(guān)鍵目標(biāo)是確定影響反應(yīng)持久性的因素，以便我們能夠相應(yīng)地改進(jìn)治療。”

在這項(xiàng)新的研究中，Dhodapkar及其同事們，包括論文第一作者埃默里大學(xué)的Kavita Dhodapkar博士和賓夕法尼亞大學(xué)的Adam Cohen博士，分析了28份治療前和治療后的骨髓樣本，這些患者在Cohen及其同事們領(lǐng)導(dǎo)的先前報(bào)道的I期臨床試驗(yàn)中對(duì)靶向BCMA的 CAR-T細(xì)胞療法有臨床反應(yīng)。

骨髓樣本通過(guò)包括CITE-Seq、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（mass cytometry）和T細(xì)胞受體測(cè)序在內(nèi)的單細(xì)胞方法進(jìn)行分析。骨髓微環(huán)境的變化在無(wú)進(jìn)展生存期較長(zhǎng)的患者（定義為大于6個(gè)月）和無(wú)進(jìn)展生存期較短的患者（定義為小于6個(gè)月）之間進(jìn)行了比較。

Dhodapkar及其同事們發(fā)現(xiàn)在無(wú)進(jìn)展生存期較長(zhǎng)的患者中，治療后骨髓中T細(xì)胞的比例增加，而骨髓細(xì)胞的比例下降。這些變化在無(wú)進(jìn)展生存期較短的患者中沒(méi)有觀察到。Dhodapkar建議，較高比例的骨髓細(xì)胞可能通過(guò)促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)和/或抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)而促成了這些患者的癌癥復(fù)發(fā)。

這些作者還發(fā)現(xiàn)，來(lái)自無(wú)進(jìn)展生存期較長(zhǎng)的患者的治療后CAR-T細(xì)胞（即表達(dá)CAR的T細(xì)胞）和非CAR T細(xì)胞（即不表達(dá)CAR的T細(xì)胞）具有明顯的基因組特征，與無(wú)進(jìn)展生存期較短的患者相比，免疫檢查點(diǎn)基因和其他與T細(xì)胞衰竭相關(guān)的基因表達(dá)較低。此外，來(lái)自無(wú)進(jìn)展生存期較長(zhǎng)的患者的T細(xì)胞中與骨髓保留有關(guān)的基因表達(dá)較高。

基線特征也與無(wú)進(jìn)展生存期有關(guān)：在來(lái)自無(wú)進(jìn)展生存期較長(zhǎng)的患者的治療前骨髓樣本中觀察到更大的T細(xì)胞受體多樣性，更高的干擾素反應(yīng)基因和成熟血漿基因的腫瘤中表達(dá)，以及與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）有關(guān)的基因的腫瘤中表達(dá)較低。

Dhodapkar說(shuō)，“這項(xiàng)新研究的主要發(fā)現(xiàn)是，治療反應(yīng)的持久性可能取決于腫瘤微環(huán)境中的非CAR T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的特征。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域有廣泛的影響，因?yàn)樗鼜?qiáng)調(diào)了患者預(yù)先存在的免疫微環(huán)境作為反應(yīng)持久性的決定因素起著重要作用?！彼赋觯郧瓣P(guān)于反應(yīng)持久性的研究往往側(cè)重于CAR-T細(xì)胞本身的特征。

他解釋說(shuō)，了解影響反應(yīng)持久性的基線因素可能使臨床醫(yī)生確定最有可能受益于靶向BCMA 的CAR-T細(xì)胞療法的患者。此外，這些結(jié)果為研究靶向某些與復(fù)發(fā)有關(guān)的標(biāo)志物或細(xì)胞類(lèi)型的聯(lián)合療法帶來(lái)了機(jī)會(huì)。

針對(duì)這項(xiàng)新研究的一篇標(biāo)題為“CAR T cells Contend with Myeloma in the Bone Marrow Microenvironment”的評(píng)論類(lèi)型文章指出，“Dhodapkar及其同事們的這項(xiàng)研究首次給出線索表明內(nèi)源性免疫可能在維持由抗腫瘤CAR-T細(xì)胞直接啟動(dòng)的抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮作用?！?/p>

在未來(lái)，Dhodapkar及其同事們計(jì)劃利用臨床前模型，從機(jī)制上深入了解他們確定的因素如何影響反應(yīng)持久性。

這項(xiàng)新研究的一個(gè)局限性是它的樣本量小。Dhodapkar指出，需要進(jìn)行更大規(guī)模的獨(dú)立分析來(lái)確認(rèn)這些研究結(jié)果，這一點(diǎn)得到了Cohen的贊同。Cohen說(shuō)，“作為一個(gè)領(lǐng)域，我們需要對(duì)接受市售的靶向BCMA的 CAR-T細(xì)胞療法的患者的骨髓細(xì)胞進(jìn)行類(lèi)似的分析，使我們能夠重點(diǎn)關(guān)注那些對(duì)決定反應(yīng)持久性最重要的因素。”

另一個(gè)限制是，T細(xì)胞是從骨髓中提取并在外部進(jìn)行檢查，這就排除了對(duì)腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞類(lèi)型之間空間關(guān)系的分析。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Kavita M. Dhodapkar et al. Changes in Bone Marrow Tumor and Immune Cells Correlate with Durability of Remissions Following BCMA CAR T Therapy in Myeloma. Blood Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2643-3230.BCD-22-0018.

2. Charlotte E. Graham et al. CAR T cells Contend with Myeloma in the Bone Marrow Microenvironment. Blood Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2643-3230.BCD-22-0126.

3. Specific components of the tumor immune microenvironment may affect responses to BCMA CAR T-cell therapy
https://medicalxpress.com/news/2022-08-specific-components-tumor-immune-microenvironment.html