來源：生物谷原創(chuàng) 2022-09-20 08:51
在一項新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一群稱為3型天然淋巴細胞（ILC3）的免疫細胞在建立對定居在人類胃腸道中的共生微生物的耐受性方面發(fā)揮著重要作用。
在一項新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一群稱為3型天然淋巴細胞（group 3 innate lymphoid cell, ILC3）的免疫細胞在建立對定居在人類胃腸道中的共生微生物的耐受性方面發(fā)揮著重要作用。這一發(fā)現(xiàn)闡明了腸道健康和粘膜免疫的一個重要方面---這可能是更好地治療炎癥性腸?。↖BD）、結(jié)腸癌和其它慢性疾病的關(guān)鍵。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut”。
論文通訊作者、威爾康奈爾醫(yī)學院醫(yī)學微生物學與免疫學副教授Gregory F. Sonnenberg說，“作為這項新研究的一部分，我們確定了一條驅(qū)動對胃腸道微生物群的免疫耐受的新途徑。這是我們對粘膜免疫力理解的一個根本性進展，可能是理解免疫系統(tǒng)在IBD等疾病中開始不適當?shù)毓粑⑸锶簳r出問題的關(guān)鍵。”
科學家們早就知道，數(shù)萬億個細菌、真菌和其他微生物共生在哺乳動物的腸道中。免疫系統(tǒng)通常耐受這些“有益的”腸道微生物，而不是攻擊它們，其機制還沒有得到很好的理解。但有證據(jù)表明，這種耐受性在IBD中受到破壞，導致有害的腸道炎癥爆發(fā)。因此，對腸道免疫耐受性的詳細了解可能使開發(fā)強大的IBD新療法成為可能。IBD包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，僅在美國就影響了幾百萬人。
在這項新的研究中，Sonnenberg及其同事們使用單細胞測序和熒光成像技術(shù)來描述排出健康小鼠腸道的腸系膜淋巴結(jié)中的免疫細胞。他們專注于表達轉(zhuǎn)錄因子RORγt的免疫細胞，這些免疫細胞已知會在對腸道內(nèi)定植的微生物作出反應時驅(qū)動炎癥或耐受。他們發(fā)現(xiàn)，這些組織中主要的免疫細胞類型是T細胞和ILC3。后者是一個免疫細胞家族，在腸道和肺部等粘膜組織中作為第一道防線發(fā)揮作用。
通過與英國伯明翰大學的研究人員密切合作，Sonnenberg及其研究團隊觀察到，在稱為濾泡間區(qū)（interfollicular zone）的淋巴結(jié)區(qū)域，ILC3與一種特定類型的T細胞---稱為RORγt+調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）---密切相互作用，從而適應于抑制炎癥和免疫活動，以促進腸道中的耐受性。
論文共同作者、伯明翰大學免疫學與免疫療法研究所免疫調(diào)節(jié)教授David R. Withers說，“我們以前確定了ILC3在調(diào)節(jié)適應性免疫中的關(guān)鍵作用，但這些新的發(fā)現(xiàn)令人興奮，因為它們引發(fā)了一個概念，即ILC3直接與Treg相互作用以控制腸道的免疫耐受性。”
這些作者接下來發(fā)現(xiàn)ILC3在促進腸道中的RORγt+ Treg群體方面發(fā)揮著重要作用。與對致病微生物產(chǎn)生的免疫反應一樣，ILC3呈遞定植在腸道中的微生物的蛋白片段；但這觸發(fā)了專門識別這些微生物的RORγt+ Treg，而不是炎癥性免疫反應。這些RORγt+Treg然后抑制其他T細胞反應，并執(zhí)行對微生物群的耐受性。
這些作者發(fā)現(xiàn)，當他們剔除ILC3用來呈遞微生物抗原的表面分子---MHC II型（MHC-II），從而阻止ILC3與RORγt+ Treg之間的相互作用時，觀察到的RORγt+ Treg在數(shù)量上顯著低于正常小鼠，而且受影響的小鼠出現(xiàn)自發(fā)性腸道炎癥。與此同時，這些小鼠體內(nèi)的炎癥性RORγt+T細胞---即輔助性T細胞17（Th17）---急劇增加，部分原因是許多Treg在失去了來自ILC3的正常信號后，變成了Th17細胞。
論文共同第一作者、Sonnenberg實驗室博士后研究員Mengze Lyu說，“我們的廣泛研究顯示，ILC3是對腸道微生物免疫耐受的必要和充分的執(zhí)行者。此外，我們現(xiàn)在對ILC3用來與T細胞溝通并驅(qū)動微生物特異性Treg產(chǎn)生的信號有了復雜的了解?！?/p>
為了證實與人類的潛在相關(guān)性，這些作者分析了兒童IBD患者或健康人的發(fā)炎腸道組織樣品。他們發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明ILC3和RORγt+ Tregs之間的溝通在IBD患者中受到破壞。
小鼠mLN RORγt+細胞的scRNA-seq分析。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05141-x。
論文共同作者、威爾康奈爾醫(yī)學院臨床兒科教授Robbyn E. Sockolow博士說，“我們令人興奮的結(jié)果為IBD患者的免疫耐受性受損提供了一個潛在的解釋，這可能引發(fā)新的療法，目的是重新教育免疫系統(tǒng)，以便限制針對微生物群的慢性炎癥?！?/p>
Sonnenberg及其同事們?nèi)缃裾噲D確定ILC3-T細胞耐受機制如何區(qū)分共生的、有益的微生物和致病的微生物。但到目前為止的結(jié)果表明，未來恢復ILC3功能的細胞療法可能對抑制IBD中的炎癥有強大的作用。此外，正如Sonnenberg實驗室最近在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中所證明的那樣，這一途徑仍有可能被用來限制其他炎癥和自身免疫性疾病。
Sonnenberg指出，“ILC3是通過促進抗原特異性Treg產(chǎn)生來協(xié)調(diào)耐受性的關(guān)鍵，這一事實特別重要，因為它表明了開發(fā)可以精確地抑制不適當?shù)拿庖呋顒拥膩碓炊粨p害整體的免疫力的高度針對性治療的可能性?！保ㄉ锕?Bioon.com）
參考資料：
Mengze Lyu et al. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05141-x.
