來源：生物谷原創(chuàng) 2022-09-29 14:51
神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)是分化為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞)的多能前體細(xì)胞。干細(xì)胞微環(huán)境通過神經(jīng)發(fā)生過程時空調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化。
神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)是分化為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞)的多能前體細(xì)胞。干細(xì)胞微環(huán)境通過神經(jīng)發(fā)生過程時空調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化。有趣的是，這是一個協(xié)調(diào)的過程，涉及神經(jīng)元的發(fā)展、神經(jīng)干細(xì)胞的更新、神經(jīng)命運(yùn)的指定、遷移和成熟。
特定于神經(jīng)發(fā)生的基因受目標(biāo)增強(qiáng)子和啟動子的表觀遺傳控制，表觀遺傳格局的突然變化可能導(dǎo)致嚴(yán)重的病理情況。鋅指轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)包括分化在內(nèi)的各種細(xì)胞過程中起著至關(guān)重要的作用。染色質(zhì)閱讀器鋅指MyND(髓樣，神經(jīng)質(zhì)和聾人-1)類型包含8(ZMYND8)，一個全反式維甲酸(ATRA)反應(yīng)基因，先前被證明在促進(jìn)神經(jīng)元譜系相關(guān)基因的表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41419-022-05212-x
近日，來自印度薩哈核物理研究所的研究人員在Cell Death and Disease雜志上發(fā)表了題為“ZMYND8 suppresses MAPT213 LncRNA transcription to promote neuronal differentiation”的文章，該研究結(jié)果闡明了ZMYND8依賴于不同神經(jīng)元譜系的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的新機(jī)制，包括MAPT，以促進(jìn)神經(jīng)分化。
在本研究中，研究者報道了ZMYND8通過正向調(diào)節(jié)典型的MAPT蛋白編碼基因亞型促進(jìn)神經(jīng)元分化，MAPT蛋白編碼基因亞型是神經(jīng)元軸突發(fā)育的關(guān)鍵角色。此外，ZMYND8通過在表觀遺傳學(xué)上沉默MAPT基因內(nèi)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)區(qū)，從而抑制非蛋白質(zhì)編碼的亞型，如MAPT213的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)基因-異構(gòu)體的轉(zhuǎn)換。
ZMYND8的基因缺失導(dǎo)致MAPT213基因增加，這可能抑制與神經(jīng)元分化程序相關(guān)的親代MAPT蛋白編碼轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)。此外，MAPT213的異位表達(dá)導(dǎo)致MAPT蛋白編碼轉(zhuǎn)錄本的抑制。同樣，ZMYND8驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄調(diào)控也在其他神經(jīng)元分化促進(jìn)基因中觀察到。
MAPT213與MAPT全長轉(zhuǎn)錄的拮抗關(guān)系
圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41419-022-05212-x
總而言之，本研究結(jié)果顯示了ZMYND8在促進(jìn)神經(jīng)元分化方面的雙重功能。它與RNA聚合酶II復(fù)合體的相互作用在轉(zhuǎn)錄上激活了幾個神經(jīng)元基因，包括MAPT。它通過與轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體如NuRD或PRC2結(jié)合，抑制基因內(nèi)轉(zhuǎn)錄。此外，它還抑制MAPT213的合成，促進(jìn)參與神經(jīng)分化的關(guān)鍵神經(jīng)基因MAPT的轉(zhuǎn)錄。
ZMYND8的這種雙重轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式在調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化程序的多個候選基因中得到了驗(yàn)證，可以被認(rèn)為是一種普遍的機(jī)制。抑制基因內(nèi)轉(zhuǎn)錄和促進(jìn)神經(jīng)元基因的全長轉(zhuǎn)錄事件可能對癌癥預(yù)防具有更廣泛的意義。因此，ZMYND8可用于將神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞編程為分化表型，具有巨大的治療潛力。（生物谷 Bioon.com）
參考文獻(xiàn)
Santanu Adhikary et al. ZMYND8 suppresses MAPT213 LncRNA transcription to promote neuronal differentiation. Cell Death Dis. 2022 Sep 5;13(9):766. doi: 10.1038/s41419-022-05212-x.
