自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer Cell，NK細(xì)胞）在人體的先天免疫系統(tǒng)中起著重要作用，不需要特異性的抗原刺激就可以殺傷靶細(xì)胞，如病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞。更值得一提的是，NK細(xì)胞不僅可以在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮溶解細(xì)胞、分泌趨化因子和細(xì)胞因子等重要作用，而且也能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，在抗擊腫瘤方面顯示出了巨大的治療潛力。
此次，賽諾菲與Scribe合作也是想要借助于其CRISPR基因組編輯技術(shù)，改良創(chuàng)新NK細(xì)胞療法，以更有效地對抗腫瘤。
Scribe Therapeutics是一家分子工程公司，致力于開發(fā)和設(shè)計基于CRISPR的新療法。Scribe由加州大學(xué)伯克利分校CRISPR先驅(qū)Jennifer Doudna創(chuàng)立，在CRISPR和蛋白質(zhì)工程方面具有無與倫比的專業(yè)知識，其獨特的生物工程能力將從根本上改變目前大規(guī)模診斷、治療和管理疾病的方式。2020年，Scribe完成2000萬美元A輪融資；2021年，Scribe完成1億美元B輪融資。今年以來，Scribe已經(jīng)先后與Biogen、賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作。
圖1 新聞稿（圖源：Scribe官網(wǎng)）
9月27日，Scribe宣布與賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作。根據(jù)兩家公司簽訂的合作協(xié)議，賽諾菲將借助于Scribe的CRISPR基因組編輯技術(shù)，對新型NK細(xì)胞療法進(jìn)行基因改造，其已經(jīng)被授予Scribe專有的CRISPR平臺的非獨家權(quán)利。Scribe的這套自制工程酶和遞送工具可以克服現(xiàn)有基因編輯的限制，支持賽諾菲擴大其NK細(xì)胞腫瘤治療管線[1]。
Scribe的Design平臺內(nèi)的CasX Editors（XE）是一項以創(chuàng)新CasX酶為基礎(chǔ)的系統(tǒng)。2019年，Jennifer Doudna團(tuán)隊在Nature上發(fā)表了一項遺傳學(xué)研究，該項研究報告了一種能調(diào)控人類基因組的新型酶CasX，這一新型編輯酶為人類的“CRISPR工具箱”又添加一枚利器。CasX最重要的應(yīng)用特點在于其比Cas9、Cas12a都要小得多，只有不到1000個氨基酸。分析顯示，CsaX能同時修飾人類和大腸桿菌的基因組。CasX不僅小巧，還具有獨特的可編程編輯方式，具備先前CRISPR-Cas基因組編輯技術(shù)缺乏的優(yōu)勢。
對于賽諾菲來說，此次與Scribe的合作是其在CAR-NK細(xì)胞療法的持續(xù)深耕。此前，賽諾菲已于2020年11月以3.6億美元的價格，收購了NK細(xì)胞療法生物技術(shù)公司Kiadis，并于2021年1月引進(jìn)了Innate Pharma的NK細(xì)胞募集雙抗/多抗。
對于此次合作，Scribe的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Benjamin Oakes博士表示：“我們很高興為賽諾菲提供Scribe專有的增強型基因編輯技術(shù)，用于不同于現(xiàn)有的體外腫瘤應(yīng)用程序。Scribe很榮幸能夠與賽諾菲團(tuán)隊一起擴大我們的CRISPR技術(shù)的應(yīng)用，賽諾菲致力于深入的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性和臨床開發(fā)經(jīng)驗，這將使新型體外細(xì)胞療法能夠快速發(fā)展，為有需要的患者提供治療。”
賽諾菲全球研究主管兼首席科學(xué)官Frank Nestle表示：“我們正通過開發(fā)基于NK細(xì)胞的多種下一代治療方法來推動科學(xué)的發(fā)展，這些方法可能在實體瘤和血癌中有廣泛的應(yīng)用。與Scribe的合作補充了我們在NK細(xì)胞治療領(lǐng)域的強大研究努力，并為我們的科學(xué)家提供了獨特的途徑，使他們能夠利用基于CRISPR的工程技術(shù)，努力提供現(xiàn)成的NK細(xì)胞療法和改進(jìn)第一代細(xì)胞療法的新型組合方法?！?/p>
NK細(xì)胞是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其作為抗腫瘤免疫的第一道防線，在控制腫瘤的起始和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著研究人員對NK細(xì)胞作用機制了解的不斷深入，基于NK細(xì)胞的免疫療法已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療腫瘤，并在腫瘤治療領(lǐng)域中顯示出強大的治療潛力。
嵌合抗原受體技術(shù)是基因工程與免疫療法的完美融合，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的研究方向之一。在過去十年中，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）徹底改變了血液瘤的治療，鑒于CAR-T細(xì)胞療法取得的成功，將CAR工程技術(shù)用于其他類型免疫細(xì)胞的工程化改造同樣引起了研究者的興趣，或?qū)㈤_啟萬物皆可CAR的時代。2020年，新型CAR細(xì)胞更是被權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》 納入生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域十大令人矚目的進(jìn)步，意味著“癌癥治療迎來了各種CAR細(xì)胞的新時代”。在這其中，由于獨特的生物學(xué)特性和多種作用機制，CAR-NK細(xì)胞成為強有力的候選者。
2005年，Imai等人利用基因修飾技術(shù)，使CAR-NK細(xì)胞表面克服了自身的抑制受體，開啟了NK細(xì)胞基因修飾的先河。CAR-NK細(xì)胞不僅能通過CAR特異性識別腫瘤表達(dá)的抗原，也可以借助于NK細(xì)胞自身受體清除腫瘤細(xì)胞。除了通過靶向腫瘤抗原指導(dǎo)CAR-NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞之外，有研究者提出CAR-NK細(xì)胞可清除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，包括骨髓源性抑制細(xì)胞和M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。
近年來，經(jīng)過不斷探索研究，CAR-NK細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域已初露鋒芒。2021年11月，我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審批通過了由國健呈諾生物科技有限公司研發(fā)的針對晚期上皮性卵巢癌治療的“靶向間皮素嵌合抗原受體細(xì)胞注射液”（CAR-NK注射液）的臨床試驗申請。這款產(chǎn)品是國內(nèi)首例“即用型”異體來源的CAR-NK產(chǎn)品，標(biāo)志著我國免疫細(xì)胞藥物治療實體瘤研究邁入新的里程碑！
圖2 結(jié)果公示（圖源：藥監(jiān)局藥品審評中心官網(wǎng)）
與CAR-T細(xì)胞療法相比，CAR-NK細(xì)胞療法在安全性、腫瘤殺傷機制等方面都具有顯著優(yōu)勢，更重要的是，CAR-NK細(xì)胞的產(chǎn)生來源多樣，有望解決CAR-T細(xì)胞的諸多難題。
此次，賽諾菲與Scribe達(dá)成戰(zhàn)略合作，就是想要借助Scribe特有的基因編輯技術(shù)擴展其NK細(xì)胞療法在腫瘤治療方面的運用。有理由相信隨著技術(shù)的不斷精進(jìn)，以及研發(fā)人員對NK細(xì)胞研發(fā)程度的深入，未來基于NK細(xì)胞的免疫療法將發(fā)揮更大的治療潛力。
