來源：瓴路藥業(yè) 2022-10-24 16:00
在中國醫(yī)藥領(lǐng)域步入行業(yè)寒冬的背景下，一二級市場倒掛、融資困難、管線同質(zhì)化、價格和進(jìn)院挑戰(zhàn)等因素困擾著中國的醫(yī)藥企業(yè)。事實(shí)上，寒冬恰是尋找優(yōu)質(zhì)企業(yè)的好時節(jié)，越困難時期，真正的優(yōu)秀企業(yè)越是能夠快速跑出來。
近日，在2022年第10屆美國血液腫瘤學(xué)學(xué)會年會上，LOTIS-5安全導(dǎo)入期詳細(xì)的安全性與療效數(shù)據(jù)結(jié)果正式披露。LOTIS-5是全球首個評估Loncastuximab Tesirine（Lonca）+R聯(lián)合方案（同時靶向CD19和CD20）治療R/R DLBCL的多中心隨機(jī)對照III期臨床試驗(yàn)。安全導(dǎo)入期數(shù)據(jù)顯示20例患者中有15例患者經(jīng)過Lonca+R治療后達(dá)到疾病緩解（ORR為75%），其中有8例患者達(dá)到完全緩解（CRR為40%），表明Lonca+R聯(lián)合方案有望成為 R/R DLBCL二線治療新選擇。
據(jù)悉，瓴路藥業(yè)旗下ADC藥物重磅管線Loncastuximab Tesirine（Lonca）單藥用于3線及以上復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）DLBCL已在2021年4月獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，在中國的橋接上市試驗(yàn)預(yù)計(jì)明年提交新藥上市申請。同時，Lonca聯(lián)合利妥昔單抗（Lonca+R）用于2線及以上R/R DLBCL的全球（含中國）多中心隨機(jī)對照III期試驗(yàn)（LOTIS-5）正在進(jìn)行，安全導(dǎo)入期共20例的臨床數(shù)據(jù)顯示Lonca+R安全高效，有望成為R/R DLBCL二線治療新選擇。此外，瓴路藥業(yè)通用型CAR-T的技術(shù)合作方Allogene也于近期宣布啟動了全球首個通用型CAR-T的關(guān)鍵性II期研究，前景值得期待。
在中國醫(yī)藥領(lǐng)域步入行業(yè)寒冬的背景下，一二級市場倒掛、融資困難、管線同質(zhì)化、價格和進(jìn)院挑戰(zhàn)等因素困擾著中國的醫(yī)藥企業(yè)。事實(shí)上，寒冬恰是尋找優(yōu)質(zhì)企業(yè)的好時節(jié)，越是困難的時期，真正的優(yōu)秀企業(yè)越是能夠快速跑出來。而要衡量創(chuàng)新藥優(yōu)秀企業(yè)，創(chuàng)新商業(yè)模式、創(chuàng)新管線、領(lǐng)先臨床進(jìn)展等都是首要判斷因素，其中臨床進(jìn)展尤為重要。瓴路藥業(yè)就是帶著“聚焦高度前沿創(chuàng)新”的理念誕生的一家生物科技公司，瞄準(zhǔn)ADC藥物和通用型CAR-T藥物兩大前沿細(xì)分賽道。
ADC和通用型CAR-T真正具備高門檻、創(chuàng)新性
在當(dāng)前中國生物制藥企業(yè)靶點(diǎn)扎堆、管線重復(fù)度較高、內(nèi)卷的背景下，研發(fā)方向的高門檻性和創(chuàng)新性是“破卷”的出口。瓴路藥業(yè)的目標(biāo)，就是一定要聚焦“護(hù)城河比較寬，城墻比較高”的前沿技術(shù)平臺。
目前，瓴路藥業(yè)布局ADC藥物和通用型CAR-T藥物兩大方向。公司和全球ADC藥物研發(fā)頭部企業(yè)ADC Therapeutics合作，成立了合資公司瓴路愛迪思，瓴路愛迪思是中國少有的聚焦CD19靶點(diǎn)的ADC藥物企業(yè)。此外，瓴路藥業(yè)和通用型CAR-T的先驅(qū)企業(yè) Allogene合作，成立了關(guān)注通用型CAR-T藥物的合資公司安諾瓴路，加速AlloCAR T?細(xì)胞療法的開發(fā)和商業(yè)化。
ADC藥物的壁壘主要體現(xiàn)在三個方面。首先是對抗體的要求，并非什么靶點(diǎn)都適合作為抗體，抗體也不是親和力越高越好；其次是連接子，連接有效載荷和抗體，如果連接過緊，有效載荷無法釋放，連接太松無法到達(dá)靶點(diǎn)，需要把握平衡。另外是“彈頭”，也就是有效載荷。
換言之，一款成功的ADC藥物需要有機(jī)整合抗體、連接子、有效載荷，絕非簡單的抗體偶聯(lián)化療藥物的類比。
2000年，輝瑞的Mylotarg獲批上市，后因毒性過強(qiáng)而退市，就是ADC藥物高技術(shù)壁壘的縮影。受限于極高的技術(shù)壁壘，ADC藥物開發(fā)成功的并不多，數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于單抗、小分子、化療藥物。
CAR-T療法則是近年創(chuàng)新藥市場的寵兒，但截至目前全球獲批上市的CAR-T療法都是自體產(chǎn)品，非傳統(tǒng)意義上的“現(xiàn)貨型”藥物，存在著諸多限制。自體CAR-T療法需要提取患者自己的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外加工處理后再回輸給患者，存在制備時間長、制備工藝難以規(guī)范、無法批量化生產(chǎn)導(dǎo)致成本極高等問題，極大地限制了CAR-T的可及性。
通用型CAR-T藥物能實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)并提前制備，患者隨取隨用。通用型CAR-T的“現(xiàn)貨型”特性可以突破成本困境，推動CAR-T療法普及化，實(shí)現(xiàn)廣泛臨床應(yīng)用，被認(rèn)為是CAR-T療法的終極解決方案，備受業(yè)界推崇。概括來說，ADC藥物以及通用型CAR-T藥物都是門檻極高，且真正具備高度創(chuàng)新性的產(chǎn)品，值得企業(yè)重兵布局。
瓴路藥業(yè)旗下主要候選產(chǎn)品一騎絕塵，臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異
發(fā)展到現(xiàn)在，全球ADC藥物研發(fā)企業(yè)已經(jīng)超過了50家。企業(yè)雖多，但瓴路藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官張曉雷強(qiáng)調(diào)“要看細(xì)節(jié)”，每家企業(yè)在技術(shù)平臺、靶點(diǎn)上的布局事實(shí)上有著很大不同。
瓴路藥業(yè)是目前少有的聚焦CD19靶點(diǎn)的ADC藥物企業(yè)。2021年4月，美國FDA加速批準(zhǔn)瓴路藥業(yè)旗下的Lonca 用于治療至少接受過2線及以上系統(tǒng)治療的R/R LBCL成年患者，包括非特定類型的DLBCL、低級別淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL和高級別B細(xì)胞淋巴瘤，這是目前全球首個且唯一一個獲批的CD19靶向ADC藥物。
“眾所周知，彈頭的毒性控制是ADC藥物研發(fā)成功率不高的主要因素之一。毒素會在體內(nèi)累積且不易代謝，要求企業(yè)要有極強(qiáng)的toxicity風(fēng)險把控能力。Lonca采用的PBD（吡咯并苯并二氮雜?二聚體細(xì)胞毒素）毒素極強(qiáng)，是整個行業(yè)應(yīng)用中毒素最高的，行業(yè)內(nèi)采用PBD進(jìn)行藥物研發(fā)的企業(yè)寥寥無幾。”
“值得自豪的是，我們通過早期臨床試驗(yàn)在Lonca的療效與安全風(fēng)險間找到了最佳平衡點(diǎn)，確定了精準(zhǔn)科學(xué)的Lonca給藥方案，成功開發(fā)出了獲得FDA高度認(rèn)可的首創(chuàng)ADC藥物。”瓴路藥業(yè)首席開發(fā)官羅鋒表示。
目前，三線及以后的DLBCL患者缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，有很大的空白等待填補(bǔ)，Lonca的上市為這類人群提供了全新的單藥藥物選擇。據(jù)羅鋒透露，單藥以及三線+治療是Lonca的第一步而非終點(diǎn)，瓴路藥業(yè)正在嘗試將Lonca推向二線甚至一線治療。高齡人群、部分人群R-CHOP治療耐受性差等臨床困境，將成為Lonca進(jìn)入一線的有效切入點(diǎn)。
“總體而言，對于Lonca，我們希望打造無化療藥物組合。Lonca和利妥昔單抗就是一個很好的組合，療效遠(yuǎn)優(yōu)于化療方案。同時，以臨床為導(dǎo)向進(jìn)行藥物開發(fā)，為患者提供更成熟、有效、方便的解決方案是我們的目標(biāo)。舉一個例子，Lonca是30分鐘靜脈注射，每三周一次，不需要預(yù)處理，也不用密切監(jiān)測副作用和神經(jīng)毒性，同時用藥頻率較低，對醫(yī)院和患者帶來的治療負(fù)擔(dān)更小，更能滿足真實(shí)的臨床需求。”羅鋒表示。
值得注意的是，在2022年第10屆美國血液腫瘤學(xué)學(xué)會年會上，LOTIS-5安全導(dǎo)入期詳細(xì)的安全性與療效數(shù)據(jù)結(jié)果正式披露。LOTIS-5是全球首個評估Lonca+R聯(lián)合方案（同時靶向CD19和CD20）治療R/R DLBCL的多中心隨機(jī)對照III期臨床試驗(yàn)。安全導(dǎo)入期數(shù)據(jù)顯示20例患者中有15例患者經(jīng)過Lonca+R治療后達(dá)到疾病緩解（ORR為75%），其中有8例患者達(dá)到完全緩解（CRR為40%），表明Lonca+R聯(lián)合方案有望成為 R/R DLBCL二線治療新選擇。
“預(yù)計(jì)2024年Lonca能夠在中國上市。”張曉雷對Lonca在中國的上市充滿了期待。
打破CAR-T高價困境，首款產(chǎn)品即將進(jìn)入臨床
除ADC藥物外，瓴路藥業(yè)在通用型CAR-T藥物上的表現(xiàn)也可圈可點(diǎn)。
眾所周知，CAR-T藥物生產(chǎn)制備工藝復(fù)雜，技術(shù)門檻高，如何分離、培養(yǎng)制備出對腫瘤細(xì)胞具有特異、高效殺傷力的CAR-T細(xì)胞頗具挑戰(zhàn)。
而通用型CAR-T技術(shù)門檻較自體CAR-T更高，如何打破供者、受者免疫屏障，既能避免GVHD又能避免HVG，讓通用型CAR-T在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用，是通用型CAR-T面臨的又一挑戰(zhàn)。
作為通用型CAR-T細(xì)胞龍頭企業(yè)，Allogene深耕多年，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，其基于Talen基因編輯技術(shù)的通用型CAR-T技術(shù)平臺在多種血液腫瘤人群包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤中得到了廣泛驗(yàn)證。瓴路藥業(yè)引進(jìn)了Allogene靶向BCMA、CD70、FLT3和DLL3四款通用型CAR-T 療法，主要管線針對血液腫瘤包括多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體腫瘤。這些產(chǎn)品采用健康人的外周血，經(jīng)過基因編輯制成，可大規(guī)模生產(chǎn)并提前制備，能夠長時間保存，成本預(yù)期可降至醫(yī)?？沙惺芊秶瑢⒋蚱?/span>CAR-T藥物高價困境，提高可及性，惠及更多患者。
瓴路藥業(yè)首先解決了通用型CAR-T藥物生產(chǎn)問題。與其他藥物需要在“國內(nèi)研發(fā)、國外生產(chǎn)”的模式不同，瓴路藥業(yè)研發(fā)的CAR-T藥物決定要實(shí)現(xiàn)在國內(nèi)生產(chǎn)，為此公司已經(jīng)在上海臨港率先建立起了通用型CAR-T藥物生產(chǎn)基地。
張曉雷表示：“通用型CAR-T細(xì)胞特點(diǎn)就是能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，我們生產(chǎn)一次能滿足相當(dāng)數(shù)目病人的臨床需求。而且它有長時間的冷凍保質(zhì)期，可以讓符合治療標(biāo)準(zhǔn)的患者到醫(yī)院就能及時得到治療。最終通過本地工業(yè)化生產(chǎn)把細(xì)胞費(fèi)用能夠真正降到醫(yī)保能夠承受的范圍，這是我們努力的目標(biāo)。異體細(xì)胞的生產(chǎn)工藝非常復(fù)雜，我們正在打造自有細(xì)胞生產(chǎn)基地，可能代表了目前中國異體細(xì)胞治療生產(chǎn)水平的最前沿。”
“同時，瓴路藥業(yè)也在布局三代細(xì)胞治療產(chǎn)品，依托干細(xì)胞技術(shù)制備細(xì)胞藥物，打造完全自主研發(fā)的尖端前沿細(xì)胞藥物。”羅鋒介紹道。
完整平臺、領(lǐng)先團(tuán)隊(duì)，針對全新靶點(diǎn)進(jìn)行高效布局
張曉雷談道：“我們希望開發(fā)出有高度臨床價值，能夠解決患者緊迫的、未被滿足的醫(yī)療需求的創(chuàng)新產(chǎn)品。這不僅要有差異化的技術(shù)、不同的靶點(diǎn)、完整的研發(fā)平臺，還要依賴團(tuán)隊(duì)的力量。”
在研發(fā)團(tuán)隊(duì)構(gòu)建上，瓴路藥業(yè)也與多數(shù)初創(chuàng)生物科技公司不同。張曉雷指出：“創(chuàng)業(yè)不是靠資本炒作，團(tuán)隊(duì)是否靠譜，能否沉下心專注做事很重要。”
在成立短短兩年不到的時間里，瓴路藥業(yè)已經(jīng)形成了完整的研發(fā)鏈，包括臨床前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床運(yùn)營、臨床醫(yī)學(xué)、數(shù)統(tǒng)、PV、臨床藥理六大部門，從一端到另一端形成了完整的功能整合團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)核心成員多為業(yè)界從業(yè)多年的資深人員。
Lonca的快速進(jìn)展很好地印證了瓴路藥業(yè)團(tuán)隊(duì)的專業(yè)性和高執(zhí)行力。據(jù)羅峰介紹：“公司2019年底引進(jìn)Lonca，在一年多的時間里申請了4個CTA，橋接注冊臨床試驗(yàn)比預(yù)計(jì)提前了三個月完成。”這樣高效、完整的團(tuán)隊(duì)配置在生物科技公司中具備很大的稀缺性，為公司持續(xù)布局新靶點(diǎn)，推動管線迅速開發(fā)提供了源源不斷的動力。
大浪淘沙，機(jī)會只留給差異化的創(chuàng)新企業(yè)
但也不得不說，在集采背景下，中國創(chuàng)新藥企正面臨著前所未有的挑戰(zhàn)，很多創(chuàng)新藥企和投資機(jī)構(gòu)都到了關(guān)鍵時刻。
“不能把頭埋在沙子里當(dāng)鴕鳥，中國藥企要加快速度尋找新機(jī)會。長期來看，參考美國，中國創(chuàng)新藥市場還有可觀的發(fā)展空間，隨著人口老齡化加劇，居民健康需求上升，中國創(chuàng)新藥市場依然值得期待。成功的企業(yè)需要有獨(dú)特的定位，聚焦差異化創(chuàng)新產(chǎn)品。”
梳理瓴路藥業(yè)的管線布局，可以發(fā)現(xiàn)“創(chuàng)新”、“差異化”恰恰是公司在管線布局上的顯著特征。“未來，除了ADC藥物和通用型CAR-T藥物外，瓴路藥業(yè)也在關(guān)注小核酸藥、腫瘤疫苗等瓶頸型產(chǎn)品，希望能為患者解決實(shí)實(shí)在在的問題。”張曉雷總結(jié)道。
