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2022年10月20日訊 /生物谷BIOON/ --渤?。˙iogen）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已將tofersen新藥申請(qǐng)（NDA）的審查期延長(zhǎng)三個(gè)月。tofersen是一種反義寡核苷酸藥物，用于治療超氧化物歧化酶1（SOD1）突變的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者。更新后的《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》(PDUFA)目標(biāo)日期為2023年4月25日。

ALS是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，平均生存期為癥狀出現(xiàn)后3-5年。最常見的死亡原因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是一種罕見的ALS基因型，在全球約168000名患者中占比為2%。目前，還沒有針對(duì)ALS的基因靶向治療方案。

FDA于2022年7月在加速審批程序下受理了tofersen NDA并給予優(yōu)先審查。作為正在進(jìn)行的審查的一部分，渤健提交了對(duì)FDA信息請(qǐng)求的回復(fù)，F(xiàn)DA認(rèn)為這是對(duì)申請(qǐng)的重大修訂，需要額外的審查時(shí)間。

渤健全球安全與監(jiān)管科學(xué)主管、臨時(shí)研發(fā)主管Priya Singhal表示：“我們致力于提供機(jī)構(gòu)完成tofersen審查所需的任何細(xì)節(jié)。隨著審查的繼續(xù)，渤健將維持tofersen的早期獲藥計(jì)劃（EAP）。”EAP能夠保障患者在tofersen獲得商業(yè)許可之前免費(fèi)獲得該藥物。

SOD1突變型ALS（圖片來源于NEJM文獻(xiàn)——PMID: 36129998）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種罕見的、進(jìn)行性和致命的神經(jīng)退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致大腦和脊髓中負(fù)責(zé)控制自主肌肉運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失。ALS患者會(huì)經(jīng)歷肌肉無力和萎縮，由于逐漸失去移動(dòng)、說話、進(jìn)食和最終呼吸的能力，導(dǎo)致其失去獨(dú)立性。ALS患者的平均預(yù)期壽命為癥狀出現(xiàn)后3-5年。

ALS涉及多個(gè)基因。基因檢測(cè)有助于確定一個(gè)人的ALS是否與基因突變有關(guān)，即使在沒有疾病家族史的個(gè)體中也是如此。目前，還沒有針對(duì)ALS的基因靶向治療方案。在全球約168000名ALS患者中，SOD1基因突變型ALS（（SOD1-ALS）約占2%。SOD1-ALS患者的預(yù)期壽命差異很大，一些患者存活時(shí)間不足一年。

tofersen是一種反義藥物，目前正在評(píng)估其對(duì)SOD1-ALS的潛在治療作用。tofersen與SOD1 mRNA結(jié)合，允許其被RNase-H降解，從而減少SOD1蛋白的合成。渤健通過與Ionis Pharma的合作開發(fā)及許可協(xié)議，獲得了tofersen的許可。

除了VALOR開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究外，渤健也正在開展3期ATLAS研究，評(píng)估在攜帶SOD1基因突變、有疾病活動(dòng)生物標(biāo)志物證據(jù)的癥狀前患者中啟動(dòng)tofersen治療是否能夠延遲臨床發(fā)病。

tofersen作用機(jī)制（圖片來源于NEJM文獻(xiàn)——PMID: 36129998）

VALOR是一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期研究，旨在評(píng)估tofersen（100mg）在SOD1突變相關(guān)ALS成人患者中的療效、安全性和耐受性、藥效學(xué)和生物標(biāo)志物效應(yīng)。該研究中，共有108例患者被隨機(jī)分配：tofersen 100mg組（n=72）、安慰劑組（n=36）。開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究在已完成VALOR研究的患者開展。在108例患者中，有95例參加了正在進(jìn)行的OLE研究。在分析時(shí)，所有患者都有機(jī)會(huì)進(jìn)行至少12個(gè)月的隨訪，tofersen的中位暴露時(shí)間約為20個(gè)月（范圍：1-34個(gè)月）。

VALOR研究的主要終點(diǎn)是從基線到第28周ALS功能評(píng)定量表修訂版（ALSFRS-R）總分的變化。次要終點(diǎn)包括腦脊液（CSF）中SOD1蛋白總濃度、血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）、慢肺活量、16塊肌肉的手持式測(cè)力計(jì)的變化。

VALOR和OLE研究的詳細(xì)結(jié)果已于2022年9月發(fā)表于國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），詳見：Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS。

正如之前在2021年10月報(bào)告的那樣，VALOR研究沒有達(dá)到主要終點(diǎn)。然而，在多個(gè)次要終點(diǎn)和探索終點(diǎn)觀察到疾病進(jìn)展減少的趨勢(shì)。合并的VALOR研究和OLE研究的12個(gè)月數(shù)據(jù)，其中臨床分析調(diào)整了神經(jīng)絲水平作為基線時(shí)疾病進(jìn)展率的標(biāo)志物，結(jié)果顯示：早期開始使用toversen治療，SOD1蛋白（靶標(biāo)參與的標(biāo)志物）和神經(jīng)絲（神經(jīng)變性的標(biāo)志物）持續(xù)下降，減緩了臨床功能、呼吸功能、力量、生活質(zhì)量的下降。

在12個(gè)月數(shù)據(jù)中，VALOR和OLE研究中接受tofersen治療的患者中，最常見的不良事件（AE）是程序性疼痛、頭痛、手臂或腿部疼痛、跌倒和背痛。VALOR和OLE中大多數(shù)AE的嚴(yán)重程度為輕度至中度。在VALOR和OLE研究中接受tofersen治療的患者中，6.7%報(bào)告了嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)事件，包括脊髓炎、化學(xué)性或無菌性腦膜炎、神經(jīng)根炎、顱內(nèi)壓升高和視神經(jīng)乳頭水腫。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Biogen Announces FDA’s 3-Month Extension of Review Period for the New Drug Application for Tofersen

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