來源：生物谷原創(chuàng) 2022-10-27 10:35
Prevymis是一種首創(chuàng)抗病毒藥物，于2017年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是美國(guó)市場(chǎng)過去15年來用于預(yù)防CMV感染的首個(gè)新藥。
2022年10月22日訊 /生物谷BIOON/ --默沙東（Merck & Co）近日在2022年美國(guó)感染性疾病周(IDWEEK 2022)年度會(huì)議上公布了抗巨細(xì)胞病毒（CMV）藥物Prevymis（letermovir）一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)在601例有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生CMV疾病的成人腎移植受者（D+/R-）中開展，比較了Prevymis與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法valganciclovir（纈更昔洛韋）用于預(yù)防CMV的療效和安全性。研究中，患者以1:1的比例隨機(jī)分配，在腎移植后7天內(nèi)至移植后28周（約200天），接受每天一次400mg Prevymis（n=301）或每天一次900mg纈更昔洛韋（n=300），隨訪52周。主要終點(diǎn)是：腎移植后第52周，由獨(dú)立委員會(huì)裁定的發(fā)生CMV疾病的患者比例。
結(jié)果顯示，在腎移植后52周，該試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)：Prevymis能夠有效預(yù)防CMV疾病，且療效非劣效于纈更昔洛韋。具體數(shù)據(jù)為：Prevymis治療組有10.4%（n=30）的患者發(fā)生CMV疾病，纈更昔洛韋治療組為11.8%（n=35）（分層調(diào)整后的差異=-1.4，[95%CI，-6.5，3.8]）。所有亞組（年齡、性別、種族、地理）的療效相當(dāng)。對(duì)于移植后28周判定的CMV疾病的次要終點(diǎn)，Prevymis治療組有0%（n=0）、纈更昔洛韋治療組有1.7%（n=5）發(fā)生CMV疾?。ǚ謱诱{(diào)整后的差異=-1.7[95%CI:-3.4，0.1]）。
預(yù)先指定的安全性分析顯示，Prevymis與纈更昔洛韋相比具有更有利的安全性。藥物相關(guān)不良事件和因不良事件導(dǎo)致的停藥均較少。發(fā)生骨髓毒性（以白細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞減少衡量）的患者比例，Prevymis組比纈更昔洛韋組顯著低38%，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（26.0%[n=76] vs 64.0%[n=190]；95%CI:-45.1，-30.3；p值<0.0001）。從治療至移植后第28周測(cè)量的中性粒細(xì)胞減少癥（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1000細(xì)胞/μL）Prevymis組為4.1%（n=12），纈更昔洛韋組為19.5%（n=58）（95%CI:-20.7，-10.5）。28周治療期間，白細(xì)胞減少癥導(dǎo)致的停藥，Prevymis組為1.0%（n=3）、纈更昔洛韋組為5.4%（n=16）；中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致的停藥，Prevymis組為1.4%（n=4），纈更昔洛韋組為1.7%（n=5）。
根據(jù)上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，默沙東計(jì)劃在今年年底前向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）提交Prevymis的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）。
華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)體器官移植感染性疾病項(xiàng)目主任Ajit P. Limaye博士表示：“CMV疾病是腎移植受者發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要原因。在這種情況下，纈更昔洛韋是預(yù)防CMV最常用的藥物，但骨髓毒性（尤其是中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥）是這種藥物的一個(gè)重要限制因素。對(duì)于那些已經(jīng)在接受也有骨髓抑制作用的其他藥物組成的復(fù)雜治療方案的患者來說，骨髓毒性可能很難控制。我很高興看到這些試驗(yàn)結(jié)果表明，Prevymis在腎移植患者中預(yù)防CMV疾病的效果與目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療（纈更昔洛韋）相似，但毒性明顯較小?！?/p>
默沙東研究實(shí)驗(yàn)室全球臨床開發(fā)部負(fù)責(zé)疫苗和傳染病的高級(jí)副總裁Nicholas Kartsonis博士表示：“需要為腎移植患者提供更多的CMV預(yù)防選擇，以幫助患者降低機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。這些針對(duì)成人腎移植患者的新研究結(jié)果令人鼓舞，并證明了Prevymis預(yù)防CMV疾病的潛力，與對(duì)照相比，該療法顯示出較低的中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少率。”
最近，默沙東還完成了另一項(xiàng)3期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（NCT03930615）。該試驗(yàn)在CMV血清學(xué)陽(yáng)性、有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生臨床意義CMV感染（CS-CMVi）的allo-HSCT成人移植受者（R+）中開展，旨在評(píng)估HSCT后，將Prevymis預(yù)防性治療時(shí)間由100天延長(zhǎng)至200天時(shí)，與安慰劑相比，在預(yù)防CMV感染方面能否帶來額外的益處。該試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)：即HSCT后第14周（約100天）至第28周（約200天）發(fā)生CS-CMVi的患者比例。該試驗(yàn)的具體數(shù)據(jù)將在未來召開的科學(xué)大會(huì)上公布。
letermovir化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：wikidoc.org）
CMV是一種很常見的病毒，在人類中廣泛流傳，據(jù)估計(jì)，大約50-80%的成年人存在CMV感染，該病毒能以一種不活躍的或潛伏的狀態(tài)存在于人體內(nèi)，在免疫系統(tǒng)受損后可被重新激活。正因如此，CMV在免疫不全或免疫缺陷的情況下（如移植受者），可能導(dǎo)致嚴(yán)重危及生命的感染。CMV感染的特征是發(fā)熱、白細(xì)胞減少（leukopenia，白細(xì)胞計(jì)數(shù)非常低）和血小板減少（thrombocytopenia，血小板數(shù)量非常低），同時(shí)伴有或不伴有器官功能障礙。在高危移植受者中，目前采取2種主要的策略用于預(yù)防CMV感染：（1）用抗CMV藥物進(jìn)行預(yù)防性治療（prophylaxis），（2）監(jiān)測(cè)并先發(fā)治療（pre-emptive therapy，又稱搶先治療），即對(duì)已高度懷疑為CMV感染但尚未確診的患者啟動(dòng)治療。
Prevymis是一種首創(chuàng)（first-in-class）抗病毒藥物，該藥屬于一類新的非核苷類CMV抑制劑（3,4-二氫喹唑啉），通過靶向病毒終止酶（terminase）復(fù)合物抑制病毒的復(fù)制。
Prevymis于2017年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于巨細(xì)胞病毒（CMV）血清學(xué)陽(yáng)性的異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）成人移植受者（R+），用于預(yù)防CMV感染和疾病。值得一提的是，在當(dāng)時(shí)，Prevymis是美國(guó)市場(chǎng)在過去15年來用于預(yù)防CMV感染的首個(gè)新藥。
在allo-HSCT移植受者中，CMV是一種常見且潛在嚴(yán)重的病毒性感染。接受HSCT的CMV血清學(xué)陽(yáng)性患者存在高風(fēng)險(xiǎn)的CMV重新激活。任何水平的CMV感染均與HSCT患者升高的死亡率相關(guān)。Prevymis的上市，為這一高危群體提供了一種重要的治療選擇。（生物谷Bioon.com）
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