免疫檢查點(diǎn)抑制劑極大地改變了癌癥治療格局，在癌癥患者的全程治療中都能夠發(fā)揮作用。
近年來，很多研究錨定了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在新輔助治療中的重要地位，新輔助免疫治療可以增加抗原特異性T細(xì)胞的擴(kuò)增，改善患者臨床結(jié)局，但同時，它也有一些潛在的局限性。
例如，如果在治療期間出現(xiàn)3/4級免疫相關(guān)不良事件（IRAE），會導(dǎo)致手術(shù)延遲。在伊匹木單抗（3mg/kg）+納武利尤單抗（1mg/kg）的新輔助治療試驗中，就有73-90%的患者出現(xiàn)3/4級IRAE，導(dǎo)致約27%的患者手術(shù)延遲[1,2]。
因此，既要能夠成功調(diào)動T細(xì)胞，又不能具有太強(qiáng)的毒性，找到這樣的新輔助免疫治療組合對于患者來說非常重要。
在今天的《自然》雜志上，MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)表了最新的臨床試驗（NCT02519322）成果[3]，可切除的III期或寡轉(zhuǎn)移IV期黑色素瘤患者接受LAG-3抑制劑relatlimab+PD-1抑制劑納武利尤單抗新輔助治療，手術(shù)治療和術(shù)后輔助治療，病理完全緩解（pCR）率為57%，總病理緩解率達(dá)到70%。在新輔助治療中，未觀察到3-4級IRAE。
任何級別的病理緩解的患者1年和2年的無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到100%和92%，相比之下，無病理緩解的患者僅為88%和55%。
這一試驗結(jié)果表明了relatlimab+納武利尤單抗聯(lián)合新輔助治療具有高pCR率和安全性優(yōu)勢，進(jìn)一步闡明了這一新免疫治療組合的有效性和安全性。
這項試驗在2018年9月19日至2020年9月23日間納入了30例通過篩查評估的黑色素瘤患者，中位年齡為60歲，60%為IIIB期，26%為IIIC期，7%為IIID期，7%為M1A期。入組患者接受2次relatlimab（180mg）+納武利尤單抗（480mg）新輔助治療，每4周一次。第9周進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后輔助治療時，以同樣的劑量、同樣的頻率接受relatlimab+納武利尤單抗治療，共10次，隨訪2年。
試驗設(shè)計
在30例患者中，有29例接受了2次新輔助治療，1例由于無癥狀的肌鈣蛋白升高，擔(dān)心心肌炎的發(fā)生僅接受了一次，該癥狀與新輔助治療無關(guān)，1例患者因新輔助治療期間遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展而未能接受手術(shù)。29例接受了手術(shù)的患者中，27例如期接受手術(shù)，未能如期的2例中，1例由于上述心肌毒性，1例由于新冠大流行相關(guān)的醫(yī)院手術(shù)限制。
27例患者接受了術(shù)后輔助治療，56%完成了全程，33%因毒性停用輔助治療，11%撤回了治療同意。
共有17例（57%）患者達(dá)到pCR，2例（7%）接近pCR（定義為存活的腫瘤＞0%，但≤10%），2例（7%）部分病理緩解（pPR，定義為存活的腫瘤＞10%，但≤50%），8例（27%）無病理緩解（pNR，定義為存活的腫瘤＞50%）。
整體來看，63%的患者達(dá)到明顯病理緩解（pCR+接近pCR），70%（pCR+接近pCR+pPR）達(dá)到任何級別的病理緩解。
pCR、接近pCR、pPR、pNR和未接受手術(shù)的患者占比（a）和腫瘤較基線變化（b）
在意向治療人群中，影像學(xué)總緩解率為57%，33%疾病穩(wěn)定，10%疾病進(jìn)展。
30例患者的中位隨訪時間為24.4個月，1年和2年無事件生存（所有患者從治療開始到復(fù)發(fā)的時間）率分別為90%和81%。接受手術(shù)的患者1年和2年無復(fù)發(fā)生存（從手術(shù)到復(fù)發(fā)的時間）率分別為97%和82%。
pCR患者的1年和2年無復(fù)發(fā)生存率分別為100%和91%，而無pCR患者為92%和69%（P=0.10）。對于任何級別的病理緩解的患者，1年和2年無復(fù)發(fā)生存率分別為100%和92%，無病理緩解的患者則為88%和55%（P=0.005）。所有患者的1年和2年總生存率分別為93%和88%。
任何級別的病理緩解患者和無病理緩解患者的生存率變化（c）；所有患者的生存率變化（d）
在新輔助治療的8周內(nèi)，沒有患者出現(xiàn)3/4級IRAE，26%的患者在術(shù)后輔助治療期間發(fā)生3/4級IRAE，33%的患者因毒性中止輔助治療。最常見的IRAE為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（23%）。
生物標(biāo)志物分析顯示，基線腫瘤樣本中的LAG-3和PD-1水平與病理緩解不相關(guān)，治療應(yīng)答者（定義為手術(shù)時存活的腫瘤＜50%）的治療前腫瘤樣本中CD45+細(xì)胞水平更高。應(yīng)答良好的患者治療后的腫瘤樣本中效應(yīng)CD8+T細(xì)胞亞群（CD8+CD45ROlow）和記憶CD4+T細(xì)胞亞群（CD4+CD45RO+TCF7+CD28+BTLA+TIGIT+）增加，M2巨噬細(xì)胞亞群減少。
在血液中，治療后應(yīng)答良好的患者EOMES+CD8+T細(xì)胞呈增加趨勢，在第5周差異達(dá)到最大。
因此，總的來說，對于可切除的III期或寡轉(zhuǎn)移IV期黑色素瘤患者來說，relatlimab+納武利尤單抗新輔助治療可提供高pCR率，有任何級別的病理緩解的患者2年無復(fù)發(fā)生存率有顯著改善，且安全性和耐受性良好。
這些數(shù)據(jù)補(bǔ)充了RELATIVITY-047試驗[4]的結(jié)果，表明除了不可切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者外，可切除的黑色素瘤患者接受relatlimab+納武利尤單抗治療也有顯著獲益，為擴(kuò)大這種新的聯(lián)合免疫療法的應(yīng)用提供了證據(jù)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1655-1661.
[2] Amaria R N, Reddy S M, Tawbi H A, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1649-1654.
[3] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05368-8
[4] Tawbi H A, Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(1): 24-34.
