銀屑病是一種廣泛流行的自身免疫性疾病，影響全球至少6000萬人口[1]，僅中國就有超過650萬人患病[2]。由于進展緩慢，絕大部分患者需長期治療，甚至終身用藥，因此銀屑病也會被稱為“不死的癌癥”。
為促進世界對銀屑病及患者的關注和正確認識，呼吁人們給予銀屑病患者應有的重視和尊重。自2004年起，每年的10月29日被確立為“世界銀屑病日”（World Psoriasis Day，WPD）。今年，世界銀屑病日的主題為“United we tackle Mental Health，我們攜手并肩，改善心理健康”。目的是號召全社會齊心協(xié)力，打破狹隘的“美丑”標準，停止污名化，重視銀屑病患者心理疾病的預防和診斷，為所有銀屑病患者共筑健康和幸福的未來。
今年銀屑病日主題之所以被定為“改善心理健康”，是因為銀屑病并不只是皮膚病，它還是一種系統(tǒng)性疾病。越來越多的研究表明：銀屑病患者普遍伴有焦慮、睡眠障礙、抑郁癥、社交障礙，甚至自殺傾向。在全球范圍內(nèi)，每10名銀屑病患者中就有1人被診斷為抑郁癥，每5人就有4人經(jīng)歷過侮辱和歧視。
2018年發(fā)布的《中國銀屑病疾病負擔和患者生存質(zhì)量調(diào)研項目研究報告》顯示，銀屑病還是一種社交障礙性疾病，在過去一年有近89%的患者表示有精神壓力，78%的患者遭受過歧視；更令人觸目驚心的是，34%的患者因患銀屑病有自殺念頭，5%的患者曾實施過自殺行為[3]。
另一項針對中國銀屑病患者的調(diào)查問卷結(jié)果顯示，近1/3的患者被拒絕進入某些公共場所，有近19%的患者因銀屑病而直接/間接失業(yè)[4]。
以上種種數(shù)據(jù)都表明，銀屑病不僅對患者個人的生理、心理都會造成嚴重傷害，同時還因為患者群體龐大而產(chǎn)生了巨大的家庭照護和國家公共衛(wèi)生負擔。因此，銀屑病的臨床治療對于新型的治療藥物或手段一直存在迫切的需求。
銀屑病治療手段持續(xù)升級換代
銀屑病根據(jù)體表受累面積、銀屑病皮損面積和嚴重程度可以分為輕度、中度和重度，對應的患者比例分別大約為40%，40%和20%。銀屑病的嚴重程度不同，治療方法也不一樣。
輕度銀屑病一般皮損累及體表面積＜3%，以外用藥物治療為主；中度銀屑病一般皮損累及體表3%-10%之間，在外用藥的基礎上，加用紫外線療法或口服維甲酸或免疫抑制劑。重度銀屑病皮損累及體表面積＞10%，或伴發(fā)關節(jié)受累、呈膿皰型或紅皮病型，此時的主要治療是系統(tǒng)應用免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等、環(huán)孢素）、維甲酸或糖皮質(zhì)激素。
不過，這些傳統(tǒng)的治療方式難以取得良好穩(wěn)定的療效。我國近62%以上的患者對銀屑病治療結(jié)果不滿意。一是因為藥物的效果弱、毒性大、副作用多，患者無法耐受，二是因為部分藥物容易致畸，難以達到患者預期的治療效果。
隨著疾病機制研究的深入以及業(yè)界對銀屑病臨床需求的重視和研發(fā)資源投入，銀屑病治療手段一直在升級迭代。特異性更強、療效和安全性更優(yōu)的藥物持續(xù)出現(xiàn)。比如IL-17抑制劑，IL-12/23抑制劑，口服的TYK抑制劑，極大的滿足了臨床患者對創(chuàng)新療法的需求，也驅(qū)動了市場的快速增長。據(jù)IQVIA Forecast Link預測，2020年到2029年，全球銀屑病藥物市場規(guī)模將以年復合增長率（CAGR）3%的增速達到335億美元[5]。
尤其是IL-17抑制劑自上市以來，銷售收入實現(xiàn)快速增長，諾華Cosentyx（司庫奇尤單抗）2021年全球銷售額達到47.18億美元，禮來Taltz (ixekizumab)自2018年上市以來，短短4年后也成長為年銷售額22億美元的重磅炸彈。
2019年4月，Cosentyx在中國獲批上市，2020和2021年中國銷售額分別達到5億元和15億元。以Cosentyx 4.04萬元的年治療費用計算，2021年約3萬多名患者足療程接受治療，其市場滲透率不足1%。這說明中國銀屑病市場仍存在較大未被滿足的臨床需求。
IL-17革新中重度銀屑病治療格局
白細胞介素17A（IL-17A，又稱IL-17）是重要的促炎因子，在銀屑病這類自身免疫性疾病患者體內(nèi)大量表達。IL-17A通過與IL-17RA（IL-17A受體）結(jié)合，誘導白細胞介素-6（IL-6）、趨化因子CXCL1等下游細胞因子或趨化因子的釋放，繼而誘發(fā)炎癥產(chǎn)生或放大炎性癥狀。研究表明，抑制IL-17可阻斷下游信號的傳遞，從而間接抑制炎癥因子的釋放，起到疾病治療作用。
IL-17通路（來源：Cusabio）
IL-17單抗的靶標特異性強，在臨床試驗中也顯示出對銀屑病出色的治療效果。國外一項名為UNCOVER-J的研究中，研究機構對使用依奇珠單抗的患者進行了跟蹤走訪，該研究數(shù)據(jù)顯示，在使用依奇珠單抗注射液治療16周后，97%的患者實現(xiàn)PASI 75（皮損面積和嚴重程度緩解75%以上），87%的患者實現(xiàn)了PASI 90，40%的患者實現(xiàn)了PASI 100。使用依奇珠單抗注射液治療1周即可實現(xiàn)皮損和瘙癢癥狀顯著改善；治療60周時，55%的患者達到PASI 100，持續(xù)用藥，皮損清除效果可穩(wěn)定維持至少4年[6]。
過去近30年，銀屑病治療以皮損面積和嚴重程度緩解（PASI）作為療效評估的“金標準”，指數(shù)越高，說明療效越明顯。傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物的療效目標以PASI 50、PASI 75居多，隨著IL-17等新型生物制劑的問世，銀屑病的治療目標也在不斷刷新。2017意大利中重度銀屑病的系統(tǒng)性治療指南提出，對于重癥患者，應追求PASI 90或更大程度的改善[7]。而《英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會（BAD）銀屑病生物制劑治療指南》、《法國系統(tǒng)治療中重度銀屑病治療指南》等各大權威指南均提出了更高的治療目標PASI 100，即所有的皮損都清除[8,9]。目前IL-17A抑制劑的療效已在銀屑病領域得到廣泛臨床驗證，并成為了指南推薦中重度銀屑病患者的一線治療選擇[7]。
總之，自以IL-17為代表的新療法批準治療銀屑病以來，患者的臨床獲益和生活質(zhì)量均有了顯著提高。尤其是2019年以來，多款IL-17抑制劑在中國上市，這為中國中重度斑塊型銀屑病患者實現(xiàn)皮損清除達到90%（PASI 90）的目標帶來革命性的變化。
國產(chǎn)IL-17新藥即將入局, 進一步提高藥物可及性
近兩年，國內(nèi)批準了多款TNF-α抑制劑類生物類似藥，如英夫利西單抗和阿達木單抗，提高了銀屑病患者的藥物可及性，不過這類產(chǎn)品在療效方面遠不及IL-17類藥物[10-12]。目前國內(nèi)獲批上市的IL-17類創(chuàng)新型銀屑病藥物來自外資藥企，雖然進口產(chǎn)品逐漸被納入醫(yī)保目錄，價格大幅壓縮，但是患者的經(jīng)濟負擔也還是較重。以司庫奇尤單抗為例，其為醫(yī)保乙類藥品，年治療費用約為4.04萬元，假設醫(yī)保報銷70-80%，患者仍需承擔0.81-1.21萬元/年。
國內(nèi)已獲批上市的IL-17類生物制劑
注：美國單價來源見參考資料[13]
在這樣的情況下，國產(chǎn)的銀屑病創(chuàng)新生物制劑值得期待。一方面，進口產(chǎn)品后續(xù)價格下降空間較小，需要國產(chǎn)生物制劑的出現(xiàn)來打破目前的價格平衡，使價格進一步下沉，共同惠及基層患者群體。另一方面，在技術、資本、政策等利好推動下，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)進入迅速發(fā)展期。據(jù)估計，到2025年，中國單抗市場規(guī)模將達到1810億元，5年復合增長率為34.58%。這意味著國產(chǎn)生物制劑將與進口產(chǎn)品同臺競技，共同搶占巨大市場機會。
基于未滿足的臨床需求和巨大市場前景，多家國內(nèi)企業(yè)確實在致力于開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的國產(chǎn)銀屑病新藥。由醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫可知，開發(fā)IL-17、IL-23、IL-36單抗的國產(chǎn)企業(yè)包括智翔金泰、恒瑞、信達、君實、康方生物等。
在IL-17賽道，目前尚無國產(chǎn)新藥獲批上市，從開發(fā)進度來看，智翔金泰自主研發(fā)的Xeligekimab（賽立奇單抗，GR1501）和恒瑞醫(yī)藥的Vunakizumab均已進入III期階段，二者有望成為首批上市的國產(chǎn)IL-17A單抗產(chǎn)品，為國內(nèi)銀屑病患者帶來更多的治療選擇。
總結(jié)
IL-17從首次被發(fā)現(xiàn)到首個靶向藥獲批上市并成長為重磅炸彈用了30年時間。這也給銀屑病等自免疾病患者帶來了更好的治療手段和選擇。如今這類藥物已經(jīng)成為中重度銀屑病患者的重要系統(tǒng)性治療藥物之一。不過，對于我國患者而言，進口產(chǎn)品價格高昂，基層滲透率低，治療需求遠未得到滿足。期待國產(chǎn)新藥的上市，惠及更多國內(nèi)患者。
