免费视频淫片aa毛片_日韩高清在线亚洲专区vr_日韩大片免费观看视频播放_亚洲欧美国产精品完整版

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技術(shù)，通過把E3泛素連接酶和目標(biāo)蛋白聯(lián)系在一起，導(dǎo)致目標(biāo)蛋白的泛素化修飾，從而被蛋白酶體分解成多肽和氨基酸。目標(biāo)蛋白被降解后，PROTAC會(huì)被釋放重用，繼續(xù)破壞目標(biāo)蛋白。

相比于其他的藥物和療法，PROTAC有許多潛在的優(yōu)勢(shì)，比如其組織分布廣泛，可以口服給藥。相比于其他療法（如細(xì)胞治療、抗體藥物等），PROTAC的生產(chǎn)流程更簡(jiǎn)單；相比小分子藥物，PROTAC可以靶向其更多小分子藥物無法靶向的靶點(diǎn)，產(chǎn)生更好的效果。

自2001年耶魯大學(xué)Craig Crews教授首次報(bào)道PROTAC技術(shù)以來，該領(lǐng)域發(fā)展迅速。在過去的20年里，科學(xué)界和工業(yè)界已經(jīng)開發(fā)了數(shù)千種PROTAC分子。近幾年，靶向雄激素受體（AR）、雌激素受體（ER）、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）等靶點(diǎn)的PROTAC分子開始進(jìn)入臨床開發(fā)階段，PROTAC最具潛力、最有突破性的藥物研發(fā)技術(shù)之一。

上海科技大學(xué)范高峰、姜標(biāo)，標(biāo)新生物楊小寶等人在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Addressing the Enzyme-independent tumor-promoting function of NAMPT via PROTAC-mediated degradation 的研究論文。

該研究開發(fā)了兩種靶向煙酰胺磷酸基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）的PROTAC分子，能高效降解NAMPT蛋白，從而有效殺傷血液腫瘤細(xì)胞，效果優(yōu)于臨床試驗(yàn)中的NAMPT抑制劑FK866。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作為一種重要的小分子代謝物，廣泛參與細(xì)胞能量代謝中的一系列生化反應(yīng)，如糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化等。它還作為輔助底物在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮多種作用，包括DNA損傷修復(fù)和蛋白質(zhì)去乙?；?/p>

煙酰胺磷酸基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）是哺乳動(dòng)物NAD+補(bǔ)救合成途徑中催化從煙酰胺（NAM）合成煙酰胺單核苷酸（NMN，是NAD+的前體）的限速酶。NAMPT有兩種形式，分別是細(xì)胞內(nèi)NAMPT（iNAMPT）和細(xì)胞外NAMPT （eNAMPT）。

已有大量文獻(xiàn)證明NAMPT在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和去分化方面的關(guān)鍵作用。由于腫瘤細(xì)胞中NAD+和ATP分解代謝增加，因此腫瘤細(xì)胞對(duì)iNAMPT抑制比正常細(xì)胞更敏感。而多種人類惡性腫瘤（星形細(xì)胞瘤、骨髓瘤、口腔癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等等）中，血漿eNAMPT水平升高，因此eNAMPT被認(rèn)為是一種致癌因子。

因此，急需一種新的靶向iNAMPT和eNAMPT的策略，而這是傳統(tǒng)的酶抑制劑難以實(shí)現(xiàn)的。而PROTAC技術(shù)帶來了新的希望。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了兩種高選擇性PROTAC，能夠依賴E3連接酶Cereblon促進(jìn)NAMPT的降解。這兩種PROTAC對(duì)血液腫瘤細(xì)胞的殺傷效果均優(yōu)于臨床候選藥物FK866（NAMPT的酶抑制劑）。

這些結(jié)果表明，通過PROTAC靶向降解具有促進(jìn)腫瘤功能的蛋白質(zhì)NAMPT的有益效果和可行性，能夠達(dá)到傳統(tǒng)酶抑制劑難以實(shí)現(xiàn)的效果。

近年來，PROTAC技術(shù)發(fā)展迅速，具有應(yīng)用范圍廣、高選擇性、可靶向傳統(tǒng)不可成藥靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，但也存在一些需要改進(jìn)的地方，例如分子量大、分子剛性強(qiáng)導(dǎo)致的口服吸收較差等問題。而這項(xiàng)研究開發(fā)的兩種PROTAC分子（PROTAC-11和PROTAC-12），特別是PROTAC-12，通過合理的設(shè)計(jì)克服了這些缺點(diǎn)，在大鼠藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中表現(xiàn)出很好的口服吸收和利用前景，值得進(jìn)行更深入的臨床前研究。

本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊舉報(bào)。