血管循環(huán)系統(tǒng)對生物體各組織器官的發(fā)育和損傷修復(fù)至關(guān)重要。血管通過新生、擴(kuò)張、重塑，在各器官中建立有效的供給網(wǎng)絡(luò)，維持組織穩(wěn)態(tài)。當(dāng)充足的血管網(wǎng)絡(luò)形成后，主導(dǎo)血管新生的內(nèi)皮干細(xì)胞會從活躍的增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)換進(jìn)入靜息狀態(tài)，而靜息調(diào)控的失衡則會導(dǎo)致血管過度增長并引發(fā)血管疾病。準(zhǔn)確地調(diào)控內(nèi)皮干細(xì)胞的靜息和激活是維持組織中血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。然而，調(diào)控內(nèi)皮干細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)的機(jī)制仍不明確。
該團(tuán)隊前期的研究揭示了成體血管內(nèi)皮干細(xì)胞的特異性蛋白標(biāo)記物Procr（Cell Research 2016），并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Procr+內(nèi)皮祖細(xì)胞同樣存在于胚胎早期發(fā)育階段（Development 2022）。在本研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)并解析了Zeb1調(diào)控血管內(nèi)皮干細(xì)胞靜息狀態(tài)的分子機(jī)制。在靜息建立過程中，隨著內(nèi)皮干細(xì)胞增殖活性的下調(diào)，Zeb1的表達(dá)水平迅速上調(diào)；在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)特異性的Zeb1敲除會引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)增殖，導(dǎo)致血管的過度增生以及血管畸形。通過RNA-seq和ATAC-seq的結(jié)合分析，研究發(fā)現(xiàn)Zeb1通過直接抑制Wif1的表達(dá)，從而激活Wnt/β-catenin信號通路來抑制內(nèi)皮干細(xì)胞的增殖；而抑制Wif1可以挽救Zeb1缺失引起的內(nèi)皮干細(xì)胞持續(xù)增殖。更重要的是，在進(jìn)入靜息狀態(tài)的發(fā)育階段通過體內(nèi)局部注射NGS來激活Wnt/β-catenin信號通路可以有效改善Zeb1突變體的血管發(fā)育缺陷。該項(xiàng)工作揭示了Zeb1作為血管發(fā)育過程中的重要檢查點(diǎn)，通過Zeb1-Wif1-Wnt/β-catenin信號軸來調(diào)控內(nèi)皮干細(xì)胞的活性狀態(tài)，確保血管穩(wěn)態(tài)的建立。同時，提供了一種新的Wnt/β-catenin信號的藥理學(xué)激活作為潛在治療血管增生類疾病的方法。
Zeb1通過Wif1-Wnt/β-Catenin信號通路調(diào)控內(nèi)皮干細(xì)胞的靜息
