來源：生物谷原創(chuàng) 2022-11-25 09:35
APOE4基因會(huì)讓一個(gè)人患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員提供了一些新的答案，作為證實(shí)APOE4對大腦中不同細(xì)胞類型的影響的更廣泛研究的一部分。
眾所周知，攜帶APOE4基因變體的一個(gè)拷貝會(huì)使一個(gè)人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加三倍，攜帶它的兩個(gè)拷貝會(huì)讓這種風(fēng)險(xiǎn)增加十倍左右，但是這其中的根本原因以及做些什么來幫助患者在很大程度上仍是未知。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員提供了一些新的答案，作為證實(shí)APOE4對大腦中不同細(xì)胞類型的影響的更廣泛研究的一部分。相關(guān)研究結(jié)果于2022年11月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes”。論文通訊作者為麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所主任Li-Huei Tsai教授和麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)教授Manolis Kellis博士。
這項(xiàng)新研究結(jié)合了來自死后人腦、實(shí)驗(yàn)室人腦細(xì)胞培養(yǎng)物和阿爾茨海默病模型小鼠的證據(jù)，顯示當(dāng)人們攜帶APOE4的一個(gè)或兩個(gè)拷貝，而不是更常見的、風(fēng)險(xiǎn)中性的APOE3基因變體時(shí)，稱為少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞會(huì)錯(cuò)誤地管理膽固醇，無法運(yùn)送這種脂肪分子來包裹神經(jīng)元投射的長藤狀軸突“線路”來建立大腦回路連接。這種稱為髓鞘（myelin）的脂肪絕緣層的缺乏可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病的病理和癥狀的一個(gè)重要因素，因?yàn)闆]有適當(dāng)?shù)乃枨?，神?jīng)元之間的通信就會(huì)退化。
由麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所主任Li-Huei Tsai教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)最近的研究已發(fā)現(xiàn)APOE4如何破壞關(guān)鍵腦細(xì)胞類型（包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）處理脂肪分子（稱為脂質(zhì)）的獨(dú)特方式。在這項(xiàng)新的研究和之前的那些研究中，該團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室中確定了可以校正這些不同問題的化合物，有潛力開發(fā)出基于藥物的治療策略。
這項(xiàng)新的研究不僅通過發(fā)現(xiàn)APOE4如何破壞髓鞘化而擴(kuò)展了之前的那項(xiàng)研究，而且還通過使用單核RNA測序（snRNAseq）提供了第一個(gè)涉及主要腦細(xì)胞類型的系統(tǒng)分析，以比較攜帶APOE4拷貝的人的基因表達(dá)與攜帶APOE3拷貝的人相比有何不同。
Tsai說，“利用以基因型特定的方式從死后人類大腦中獲得的snRNAseq數(shù)據(jù)，這篇論文非常清楚地顯示APOE4對不同腦細(xì)胞類型的影響非常明顯。我們觀察到脂質(zhì)代謝受到破壞的趨同性，但是當(dāng)你真正進(jìn)一步研究不同腦細(xì)胞類型中受到破壞的脂質(zhì)途徑類型時(shí)，它們都是不同的。我覺得脂質(zhì)失調(diào)可能是我們觀察到的許多病理現(xiàn)象背后的非?；镜纳飳W(xué)特性?！?/p>
研究髓鞘化的許多方法
死后人腦樣本來自于宗教秩序研究（Religious Orders Study）和拉什大學(xué)記憶與衰老項(xiàng)目（Rush Memory and Aging Project.）。該團(tuán)隊(duì)的snRNAseq數(shù)據(jù)包含了來自32人前額葉皮層的11種不同類型的16萬多個(gè)細(xì)胞---12人攜帶兩個(gè)APOE3拷貝，12人攜帶一個(gè)APOE3拷貝和一個(gè)APOE4拷貝，還有8人攜帶兩個(gè)APOE4拷貝。攜帶APOE3/3和攜帶APOE3/4的死后人腦樣本在阿爾茨海默病的診斷、性別和年齡方面是平衡的。所有APOE4/4攜帶者都患有阿爾茨海默病，總共8人中有5人是女性。
一些結(jié)果反映了已知的阿爾茨海默氏癥病理，但其他模式是新的。其中的一項(xiàng)結(jié)果顯示攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出更多的膽固醇合成基因的表達(dá)和遭受膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)破壞。人們攜帶的APOE4拷貝越多，這種影響就越大。鑒于Tsai和Kellis實(shí)驗(yàn)室在2019年的一項(xiàng)先前研究（Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1195-2）已顯示將阿爾茨海默病與少突膠質(zhì)細(xì)胞中髓鞘化基因的表達(dá)減少聯(lián)系起來，這一點(diǎn)特別有趣。
APOE4和阿爾茨海默病中APOE相關(guān)的脂質(zhì)通路變化。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05439-w。
通過使用多種技術(shù)直接觀察死后人腦組織，這些作者觀察到在攜帶APOE4的大腦中，異常數(shù)量的膽固醇在細(xì)胞內(nèi)積累，特別是少突膠質(zhì)細(xì)胞，但在神經(jīng)軸突周圍相對缺乏。
為了了解其中的原因，這些作者使用患者衍生的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來產(chǎn)生經(jīng)過基因改造后攜帶APOE4或APOE3的少突膠質(zhì)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞培養(yǎng)物。同樣地，攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細(xì)胞顯示出主要的脂質(zhì)破壞。特別是，攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)積累了額外的膽固醇，顯示出額外的內(nèi)部脂肪對在膽固醇運(yùn)輸方面發(fā)揮一定作用的稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞器造成了應(yīng)激，并且確實(shí)減少了膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到它們的細(xì)胞膜。隨后，當(dāng)與神經(jīng)元共同培養(yǎng)時(shí)，攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細(xì)胞未能像攜帶APO3的少突膠質(zhì)細(xì)胞那樣使神經(jīng)元髓鞘化，而不管神經(jīng)元攜帶APOE4或APOE3。
這些作者還觀察到，在死后的大腦中，APOE4攜帶者的髓鞘化程度比APOE3攜帶者低。例如，在攜帶APOE4的大腦中，穿過胼胝體（連接大腦半球的結(jié)構(gòu)）的軸突周圍的髓鞘明顯變薄。同樣的情況也發(fā)生在經(jīng)過基因改造后攜帶人類APOE4的小鼠身上而不是經(jīng)過基因改造后攜帶APOE3的小鼠身上。
富有成效的干預(yù)措施
因渴望找到一種潛在的干預(yù)措施，這些作者專注于影響膽固醇的藥物，包括抑制膽固醇合成的他汀類藥物和有助于膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的環(huán)糊精。他汀類藥物沒有幫助，但將環(huán)糊精應(yīng)用于在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細(xì)胞減少了細(xì)胞內(nèi)膽固醇的積累，并改善了與少突膠質(zhì)細(xì)胞一起培養(yǎng)的神經(jīng)元的髓鞘化。此外，它在攜帶APOE4的小鼠身上也有這些效果。
最后，這些作者用環(huán)糊精處理了一些攜帶APOE4的小鼠，其他的攜帶APOE4的小鼠沒有接受這種處理，并讓所有攜帶APOE4的小鼠都接受了兩種不同的記憶測試。經(jīng)環(huán)糊精處理的攜帶APOE4的小鼠在這兩項(xiàng)測試中的表現(xiàn)都明顯更好，這表明神經(jīng)元髓鞘化的改善和認(rèn)知能力的提高之間存在關(guān)聯(lián)。
Tsai說，這些研究結(jié)果清晰地表明通過干預(yù)措施校正攜帶APOE4的少突膠質(zhì)細(xì)胞中的特定脂質(zhì)失調(diào)可能有助于抵消APOE4對阿爾茨海默病的促進(jìn)作用。
Tsai說，“令人鼓舞的是，我們觀察到一種在實(shí)驗(yàn)室和小鼠模型中拯救少突膠質(zhì)細(xì)胞功能和髓鞘化的方法。但除了少突膠質(zhì)細(xì)胞，我們可能還需要找到臨床上有效的方法來處理小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管，以真正對抗這種疾病?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Joel W. Blanchard et al. APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05439-w.
