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腫瘤疫苗是指利用腫瘤抗原，通過(guò)主動(dòng)免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng)，激發(fā)機(jī)體自身的免疫保護(hù)機(jī)制，達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用。盡管基于疫苗的抗腫瘤療法有優(yōu)越的理論基礎(chǔ)，但目前未能達(dá)到令人滿意的臨床治療效果。其中，提高疫苗的免疫刺激效率是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要研究方向之一。 

中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心王海研究團(tuán)隊(duì)在 Advanced Materials 期刊發(fā)表了題為：Direct Presentation of Tumor-Associated Antigens to Induce Adaptive Immunity by Personalized Dendritic Cell-Mimicking Nanovaccines 的研究論文。

該研究構(gòu)建了一種高效、可直接呈遞主要組織相容性復(fù)合體（MHC）-腫瘤抗原給T細(xì)胞的納米樹突狀細(xì)胞疫苗。

該研究通過(guò)體外控制刺激條件的方式，將小鼠體內(nèi)提取并誘導(dǎo)出的骨髓來(lái)源樹突狀細(xì)胞（BMDCs）和腫瘤細(xì)胞-細(xì)菌融合材料共孵育，以此得到包含MHC-腫瘤抗原復(fù)合物的個(gè)性化樹突狀細(xì)胞疫苗。研究將提取包含有個(gè)性化MHC-腫瘤抗原復(fù)合體和共刺激因子（CD80/86）的細(xì)胞膜包覆在葉酸-鐵離子自組裝的樹突狀納米顆粒上，以此構(gòu)建得到可直接刺激T細(xì)胞誘導(dǎo)特異性腫瘤免疫反應(yīng)的納米樹突狀細(xì)胞疫苗。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該納米樹突狀細(xì)胞呈現(xiàn)顯著淋巴結(jié)歸巢能力和誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫效果，在體內(nèi)有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移灶形成，且誘導(dǎo)了記憶T細(xì)胞的長(zhǎng)期免疫保護(hù)，有望用于個(gè)性化腫瘤免疫治療。

a、合成納米DC疫苗示意圖；b-d、SEM和TEM表征樹枝狀納米顆粒；e-f、納米顆粒粒徑分布和電荷表征；g-i、蛋白質(zhì)電荷和pull-down試驗(yàn)驗(yàn)證納米DC疫苗攜帶相關(guān)疫苗遞呈蛋白復(fù)合體。

mRNA技術(shù)可通過(guò)人體細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)合成出特異性的腫瘤抗原，以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)從而特異性的攻擊腫瘤細(xì)胞，因此，mRNA腫瘤疫苗成為個(gè)性化免疫治療的另一重要策略。

脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）作為非病毒遞送載體將mRNA遞送至胞質(zhì)，而目前mRNA-LNPs疫苗的超低溫儲(chǔ)存和運(yùn)輸阻礙了其臨床應(yīng)用。

2022年11月11日，王海研究團(tuán)隊(duì)在 Advanced Functional Materials 期刊發(fā)表了題為：Stabilizing RNA Nanovaccines with Transformable Hyaluronan Dynamic Hydrogel for Durable Cancer Immunotherapy 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種水凝膠-LNPs系統(tǒng)（HA-mRLNPs），可以有效地將編碼腫瘤抗原的mRNA遞送到樹突狀細(xì)胞進(jìn)行抗原呈遞，誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。而且可在室溫下儲(chǔ)存。該研究證明穩(wěn)定和持久免疫水凝膠-LNPs體系可用于有效的腫瘤免疫治療。

為了提高mRNA-LNPs疫苗的熱穩(wěn)定性和對(duì)免疫系統(tǒng)刺激的持久性，研究團(tuán)隊(duì)采用一種可變形的水凝膠-LNPs系統(tǒng)（HA-mRLNPs），可在室溫下存儲(chǔ)mRNA疫苗，用于體內(nèi)持久免疫治療。該研究通過(guò)構(gòu)建高混合效率的微流控芯片實(shí)現(xiàn)封裝編碼腫瘤抗原mRNA和免疫佐劑的新型LNPs，隨后通過(guò)動(dòng)態(tài)透明質(zhì)酸水凝膠限制LNPs的遷移和融合以提高mRNA疫苗在室溫下的儲(chǔ)存時(shí)間。

此外，透明質(zhì)酸鏈在生理?xiàng)l件下是可移動(dòng)的，不能永久保持凝膠狀狀態(tài)，從而可控的釋放mRNA納米疫苗，并遞送至樹突狀細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。納米疫苗在室溫保存至少14天后，其功能仍保持不變。該研究證明穩(wěn)定和持久免疫水凝膠-LNPs體系可用于有效的腫瘤免疫治療。

水凝膠-LNPs系統(tǒng)制備和體內(nèi)腫瘤免疫示意圖 

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