“滴血驗(yàn)病”是醫(yī)學(xué)界渴望實(shí)現(xiàn)的愿景，但相較于病變部位而言，血液中標(biāo)志物的濃度通常較低，測量結(jié)果的可靠與否難免讓人心存懷疑。
好消息是，血液中阿爾茨海默病（AD）標(biāo)志物測量的可靠性和疾病預(yù)測價(jià)值，終于在大型前瞻性隊(duì)列研究中得到了分析。
近日，來自法國波爾多神經(jīng)退行性疾病研究所的Vincent Planche研究團(tuán)隊(duì)，在《神經(jīng)病學(xué)》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究成果[1]。
研究人員對2277位輕度認(rèn)知功能損害/主觀認(rèn)知抱怨患者展開分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)血液中的AD標(biāo)志物和腦脊液中的同類標(biāo)志物存在中等程度的相關(guān)性。尤其值得一提的是，血液中的p181-tau蛋白能較好地提示5年內(nèi)AD/AD合并癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。不過，研究人員也發(fā)現(xiàn)血液標(biāo)志物對現(xiàn)有的AD預(yù)測模型的改善程度較為有限。
此研究利用接近真實(shí)世界特征的患者隊(duì)列，證明了血液與腦脊液中AD標(biāo)志物濃度、以及血液中AD標(biāo)志物與PET結(jié)果的相關(guān)性。但血液標(biāo)志物在臨床的合理應(yīng)用，以及更完善的AD預(yù)測模型的構(gòu)建，依然任重道遠(yuǎn)。
文章題圖
AD起病后不斷惡化的病情和有限的治療手段，促使研究人員們對發(fā)病前的病理特征等展開分析，不斷涌現(xiàn)的AD標(biāo)志物也讓識別高危人群逐漸可行[2]。但這些標(biāo)志物的測定大多依賴淀粉樣蛋白/tau蛋白正電子發(fā)射斷層成像（PET）和腦脊液活檢等有創(chuàng)、昂貴、可及性差的檢查方式[3,4]，進(jìn)而限制了部分患者的早期診斷和臨床前期免疫療法的開展。
有研究表明血液和腦脊液/PET等方式檢查到的AD標(biāo)志物存在相關(guān)性[5]，血液磷酸化tau蛋白可用于AD和其他神經(jīng)退行性疾病的區(qū)分，血液標(biāo)志物用于AD相關(guān)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測也同樣可行[6-7]。但較高的入組門檻、有限的樣本量和重疊的研究對象，給既往研究結(jié)論的可推廣性和血液標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價(jià)值蒙上了疑云。
Planche團(tuán)隊(duì)想知道在未經(jīng)篩選的、輕度認(rèn)知功能損害/主觀認(rèn)知抱怨的人群中，血液中測得的AD/神經(jīng)退行性標(biāo)志物和腦脊液的測量結(jié)果/PET檢查的結(jié)果是否相關(guān)；以及血液標(biāo)志物在隨訪階段預(yù)測AD/AD合并癡呆的效果又如何。帶著這些問題，Planche團(tuán)隊(duì)借助MEMENTO隊(duì)列展開了探索。
MEMENTO隊(duì)列從法國26家記憶門診招募了非常輕微到輕微認(rèn)知功能受損（臨床癡呆評定量表0-0.5分）或60歲以上、存在主觀認(rèn)知抱怨的患者，并抽取血液樣本對AD相關(guān)的標(biāo)志物進(jìn)行測定。存在頭部外傷史且遺留神經(jīng)功能缺損、過去三個(gè)月內(nèi)發(fā)生或既往遺留神經(jīng)功能缺損的卒中、腦部腫瘤、癲癇、精神分裂癥、家族性AD基因突變和文盲等則予以排除。
在后續(xù)5年的隨訪期間，患者接受了至少每年一次的多種認(rèn)知功能評估。研究人員還分析了患者AD相關(guān)的磁共振成像特征，部分患者完成了淀粉樣蛋白PET成像檢查或腦脊液取樣。
從2011年到2014年間，共有2277位至少接受了一次血液標(biāo)志物檢查的患者被納入分析。其中357位患者在采血后一年內(nèi)接受了腰椎穿刺活檢，649位患者擁有可用的淀粉樣蛋白PET檢查結(jié)果。在5年的隨訪期間，共確診257例AD/AD合并癡呆。
研究人員根據(jù)淀粉樣蛋白PET檢查的結(jié)果將患者進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)血液中測得的A?42/40比值、p181-tau蛋白濃度和神經(jīng)絲輕鏈蛋白濃度，與PET檢查提示的病變程度存在關(guān)聯(lián)。利用受試者工作曲線對不同血液標(biāo)志物進(jìn)行對比后Planche團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，p181-tau蛋白濃度是識別淀粉樣蛋白PET陽性的最佳指標(biāo)（受試者工作曲線下面積：0.74，95%CI：0.69-0.79）。
淀粉樣蛋白PET陽性組和陰性組間不同血液標(biāo)志物的對比
除了總tau蛋白，血液和腦脊液測得的同類標(biāo)志物均顯著相關(guān)。研究人員還對血液和腦脊液中的標(biāo)志物按照三分位數(shù)進(jìn)行了分組，并對比了不同組間AD/AD合并癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果提示，血液和腦脊液中的p181-tau蛋白、神經(jīng)絲輕鏈蛋白以及A?42/40比值與AD/AD合并癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在劑量-效應(yīng)關(guān)聯(lián)。
不同標(biāo)志物按照三分位數(shù)分組后，各組結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的對比
p181-tau蛋白擁有最佳的AD/AD合并癡呆風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效能（C指數(shù)：0.731，95%CI：0.694-0.768）。但相較于納入了常見臨床變量（年齡、性別、教育水平、記憶和認(rèn)知測試表現(xiàn)等，C指數(shù)：0.884）或科研變量（臨床數(shù)據(jù)、ApoE基因型、MRI皮質(zhì)厚度等，C指數(shù)：0.907）的模型而言，預(yù)測效果均有不小的差距。將血液p181-tau和A?42/40比值加入前述模型后，預(yù)測效能僅有小幅提升。
不同指標(biāo)的結(jié)局事件預(yù)測效能對比
考慮到疾病進(jìn)展階段和血液中標(biāo)志物濃度的關(guān)聯(lián)，研究人員依據(jù)臨床癡呆評定量表結(jié)果和是否存在失憶將患者分別分組，結(jié)果表明：血液中p181-tau蛋白在臨床癡呆評定量表得分為0的患者群體中擁有更好的預(yù)測效果（C指數(shù)：0.830）。
據(jù)了解，Planche團(tuán)隊(duì)的這個(gè)研究首次在接近真實(shí)世界特征的大型前瞻性隊(duì)列中，證明了血液中測得的AD標(biāo)志物和腦脊液中同類標(biāo)志物的中度關(guān)聯(lián)；血液和腦脊液中p181-tau蛋白和神經(jīng)絲輕鏈蛋白的濃度，在5年隨訪期間有著相似的AD/AD合并癡呆的預(yù)測效能。相較于其他血液AD標(biāo)志物，p181-tau蛋白是5年內(nèi)AD/AD合并癡呆的最佳預(yù)測指標(biāo)。
值得一提的是，在5年這一相對較短的隨訪時(shí)間內(nèi)，p181-tau蛋白在基線癡呆評分較低的患者群體中具有更好的預(yù)測效果，說明p181-tau蛋白可能更適合用于預(yù)測快速進(jìn)展的AD患者。
與此同時(shí)，此研究也存在一定的局限性：如不同標(biāo)志物采用的測量方式存在差異，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確和一致性；p217-tau蛋白的AD診斷價(jià)值也許優(yōu)于p181-tau蛋白，但在此研究中并未進(jìn)行測定；血液標(biāo)志物采用三分位數(shù)分組，合理的截?cái)嘀等杂写磥硌芯窟M(jìn)一步給出；患者健康相關(guān)的資料特征收集也存在一定的不足。
總的來說，在未來的記憶疾病門診中，血液AD標(biāo)志物有望得到進(jìn)一步應(yīng)用。與臨床和影像學(xué)提示的AD前驅(qū)期表現(xiàn)相結(jié)合，才能更好地發(fā)揮血液AD標(biāo)志物的疾病預(yù)測效能。
參考文獻(xiàn)
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