作者：肝膽相照平臺(tái)
為分享肝臟疾病診療經(jīng)驗(yàn)，幫助臨床醫(yī)生了解肝臟疾病領(lǐng)域相關(guān)成果和研究思路，提高臨床醫(yī)生的科研意識(shí)、科研能力與診療水平，肝膽相照平臺(tái)與寧波市第一醫(yī)院楊乃彬醫(yī)生團(tuán)隊(duì)聯(lián)合推出精品欄目--“頂刊之聲”。
“頂刊之聲”第四期，楊乃彬醫(yī)生團(tuán)隊(duì)對(duì)Metabolism Clinical and Experimental(內(nèi)分泌學(xué)與代謝性疾病領(lǐng)域JCR及中科院雙一區(qū)雜志，2022 IF =13.934)上發(fā)表的一篇研究進(jìn)行解讀，幫助臨床醫(yī)生理解他汀類(lèi)藥物和NAFLD肝纖維化的關(guān)系。
論文摘要
背景
2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病及NAFLD相關(guān)進(jìn)展期肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)均很高。使用他汀類(lèi)藥物明確可減輕心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但使用他汀對(duì)NAFLD嚴(yán)重性的影響還不明確。
方法
本研究是橫斷面研究，數(shù)據(jù)來(lái)源于NHANES 2017-2018，研究人群是成年糖尿病患者，且有可靠的VCTE數(shù)據(jù)。通過(guò)CAP評(píng)估有無(wú)肝脂肪變，通過(guò)LSM評(píng)估有無(wú)肝纖維化。存在病毒性肝炎及顯著飲酒者，排除在外。調(diào)整潛在混雜因素后，使用邏輯回歸分析評(píng)估他汀和肝脂肪變、進(jìn)展期肝纖維化的關(guān)聯(lián)。
結(jié)果
最終共有744例患者納入本研究，其中74.9%有脂肪肝(CAP≥274)及14.5%有進(jìn)展期肝纖維化(LSM≥9.7kPa)。在調(diào)整年齡、性別、種族、BMI、白蛋白、總膽固醇、HbA1c、甘油三酯及肝酶的潛在影響后，使用他汀類(lèi)藥物與進(jìn)展期肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR 0.35, 95% CI:0.13–0.90, p=0.03)，未發(fā)現(xiàn)使用他汀與肝脂肪變之間的關(guān)聯(lián)。
結(jié)論
考慮到目前無(wú)任何療法用于NAFLD相關(guān)肝纖維化，啟動(dòng)他汀相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)治療NAFLD相關(guān)肝纖維化具有一定的前景。
正文
2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病相關(guān)死亡及肝病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)都很高。尤其，與非糖尿病者相比，糖尿病患者死于病毒性、酒精性、代謝性肝病的風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍。據(jù)估計(jì)，60-70%的糖尿病患者發(fā)生NAFLD，其中15%發(fā)生進(jìn)展期肝纖維化。
已經(jīng)有充分的證據(jù)表明，他汀可減少糖尿病患者發(fā)生心血管事件。盡管目前尚無(wú)強(qiáng)有力的、長(zhǎng)期的RCT試驗(yàn)研究探討他汀對(duì)于肝臟組織學(xué)的影響，幾項(xiàng)觀察性研究表明這類(lèi)藥物對(duì)乙肝/丙肝患者發(fā)生肝病進(jìn)展存在積極的緩解作用。然而，關(guān)于他汀對(duì)糖尿病患者肝纖維化、肝脂肪變影響的研究還很少。而且，已有的相關(guān)研究是在特定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的患者中進(jìn)行的，而不是具有代表性的2型糖尿病一般人群?？紤]到目前無(wú)藥物批準(zhǔn)用于治療NAFLD及阻止NAFLD進(jìn)展為NASH、進(jìn)展期肝纖維化，他汀對(duì)NAFLD的保護(hù)作用值得研究。
本項(xiàng)橫斷面研究是基于NHANES2017-2018的數(shù)據(jù)進(jìn)行的，旨在探索美國(guó)成年2型糖尿病患者一般人群，使用他汀與NAFLD相關(guān)進(jìn)展期肝纖維化的關(guān)聯(lián)。
研究設(shè)計(jì)及方法
1 臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)
BMI≥30，認(rèn)定為肥胖。符合以下任何條件之一，認(rèn)定為糖尿?。?1)已診斷糖尿?。?2)正在使用降糖藥；(3)HbA1c≥6.5%。
代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療小組3標(biāo)準(zhǔn)修正版。HCV RNA陽(yáng)性或HCV抗體陽(yáng)性，認(rèn)為HCV感染。HBsAg陽(yáng)性，認(rèn)為HBV感染。過(guò)量飲酒標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)去1年中，男性>30g每天，女性>20g每天。
他汀使用情況是從被調(diào)查對(duì)象居家填寫(xiě)的調(diào)查問(wèn)卷中獲得。此外，訓(xùn)練有素的工作人員查看過(guò)去1月中被調(diào)查對(duì)象服用的處方藥和非處方藥、膳食補(bǔ)充劑的藥瓶，確認(rèn)無(wú)誤。
2 VCTE
在2017-2018循環(huán)中，裝備M探頭和XL探頭的FibroScan?模型 502 V2 Touch(法國(guó)巴黎Echosens愛(ài)科森公司)用于進(jìn)行VCTE。
VCTE是經(jīng)典的無(wú)創(chuàng)技術(shù)，用于評(píng)估肝脂肪變(通過(guò)CAP)和肝纖維化(通過(guò)LSM)。研究對(duì)象如果CAP≥274dB/m，認(rèn)為有肝脂肪變；如果CAP≥302dB/m, 認(rèn)為有重度肝脂肪變；平均LSM≥9.7，認(rèn)為存在進(jìn)展期肝纖維化；LSM≥13.6，認(rèn)為存在肝硬化。
3 分析樣本
在NHANES2017-2018循環(huán)中，≥18以上的研究對(duì)象，有MEC數(shù)據(jù)的，共有5533人。作者初步排除無(wú)糖尿病、1型糖尿病(定義為年齡<30歲，使用胰島素作為唯一的糖尿病用藥)，剩余1012患者存在2型糖尿病。其中，45名患者因不同的原因(不能躺下、目前懷孕、植入電子醫(yī)療設(shè)備、檢測(cè)部位有病變)被認(rèn)為不符合TE條件，另有40名患者因拒絕或檢查時(shí)間不足而沒(méi)有進(jìn)行VCTE而被排除在外。剩余927例患者中，89例(9.6%)因禁食少于3小時(shí)(n=31)、無(wú)法獲得10項(xiàng)有效測(cè)量(n=33)、IQR/中位LSM值≥30%(n=25)， VCTE檢查不完全。最后，作者排除病毒性肝炎患者、過(guò)量飲酒者或飲酒數(shù)據(jù)不詳者、正在使用致脂藥物者(n=94)。最終，744人納入最終的研究。
4 統(tǒng)計(jì)分析
考慮到NHANES復(fù)雜的調(diào)查設(shè)計(jì)，本研究所有分析均在Stata 13.0中進(jìn)行。權(quán)重問(wèn)題考慮在內(nèi)。分類(lèi)變量表達(dá)為例數(shù)(百分比)，連續(xù)變量表達(dá)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤。
連續(xù)變量使用線性回歸、分類(lèi)變量使用卡方檢驗(yàn)，將研究對(duì)象的特征根據(jù)有無(wú)進(jìn)展期肝纖維化、有無(wú)使用他汀進(jìn)行分組比較。使用多因素邏輯回歸分析評(píng)估使用他汀對(duì)肝脂肪變、肝纖維化的影響。肝纖維化已知的危險(xiǎn)因素：年齡、性別、種族、血小板計(jì)數(shù)、BMI、總膽固醇、HbA1c、甘油三酯及白蛋白水平。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
研究結(jié)果
744例研究對(duì)象的臨床特征見(jiàn)表1。他們的平均年齡61±1歲，男性52.6±3.2%，平均BMI為33.3±0.5 kg/m2。其中10.1%為瘦人(BMI<25 kg/m2)， 25.5%為超重(BMI 25-29.9 kg/m2)， 64.9%為肥胖(BMI≥30 kg/m2)。51.2±3.4%的患者接受他汀類(lèi)藥物治療，56.5±3.0%的患者接受二甲雙胍治療，15.4±1.7%的患者接受胰島素治療。最常用的他汀類(lèi)藥物是阿托伐他汀(54.1%)、辛伐他汀(23.8%)和普伐他汀(11.8%)，其次是瑞舒伐他汀(6.2%)和洛伐他汀(4.1%)。
105例患者有進(jìn)展期肝纖維化，總患病率為14.5%(95% CI:10.8-19.2)，而512例患者有肝臟脂肪變性/NAFLD(患病率74.9%，95% CI 69.2-79.8%)。在瘦人亞組中，脂肪變性(42.9%，95% CI 22.8-65.6)和進(jìn)展期纖維化(4.7%，95% CI 1.6-12.8)的患病率明顯較低。
如表1所示，進(jìn)展期肝纖維化患者的年齡并不比對(duì)照組大(分別為60±2歲vs 61±1歲，p=0.659)、性別和種族分布相似，但BMI顯著高于對(duì)照組(38.3±0.8 vs 32.5±0.6 kg/m2, p<0.001)。此外，他們肝酶水平顯著升高、總膽紅素水平有升高趨勢(shì)，但血清白蛋白濃度和血小板計(jì)數(shù)無(wú)差異。同樣，血脂參數(shù)和血糖控制在兩組之間沒(méi)有顯著差異，代謝綜合征患病率也沒(méi)有顯著差異。肝臟脂肪變性在進(jìn)展期纖維化患者中更為常見(jiàn)(90.2±6.2 vs 72.3±2.3%, p=0.001)，這些患者較少接受他汀類(lèi)藥物治療。
根據(jù)他汀類(lèi)藥物使用情況，研究對(duì)象的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征見(jiàn)表2。服用他汀類(lèi)藥物的患者明顯年齡較大，多為男性，BMI指數(shù)較低?？偰懝檀妓捷^低(159±3 vs 203±4, p<0.001)，但HDL-膽固醇和甘油三酯水平無(wú)顯著差異。該組谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平較低，其他肝酶和肝功能無(wú)差異。盡管年齡較大，但服用他汀類(lèi)藥物的患者進(jìn)展期肝纖維化發(fā)生率較低(10.0±1.8 vs 19.2±3.4%, p=0.017)，而在肝脂肪變性患病率上無(wú)顯著差異。
作者使用多因素logistic回歸模型來(lái)確定脂肪變性(表3)和進(jìn)展期纖維化/肝硬化(表4)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。簡(jiǎn)單地說(shuō)，較高BMI、HbA1c和甘油三酯水平與任何或嚴(yán)重的肝臟脂肪變性呈正相關(guān)，而女性患者和非西班牙裔黑人患者則不受此結(jié)果的影響。在調(diào)整了協(xié)變量后，未發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的使用與肝臟脂肪變性程度之間存在顯著相關(guān)性。
就纖維化程度而言，較高的年齡、BMI和GGT水平被確定為獨(dú)立陽(yáng)性預(yù)測(cè)因素，非西班牙裔黑人種族為獨(dú)立陰性預(yù)測(cè)因素。在考慮了這些混雜因素的影響后，他汀類(lèi)藥物的使用與進(jìn)展期肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.35, 95% CI 0.13–0.90, p=0.037)、肝硬化低風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.09, 95% CI 0.02–0.44, p=0.01)相關(guān)。亞組分析表明，此種關(guān)聯(lián)在女性、<60歲患者中更明顯。
由于同時(shí)服用胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(n=12)和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(n=22)的患者數(shù)量有限，我們無(wú)法對(duì)這些藥物類(lèi)別與肝臟脂肪變性和纖維化之間的潛在聯(lián)系提供可靠的估計(jì)。為了評(píng)估其他混雜因素是否可能部分解釋這些結(jié)果(即進(jìn)展期纖維化患者合成能力較低，因此膽固醇水平和他汀類(lèi)藥物使用量較低)，研究比較了未服用任何降脂藥物的纖維化患者和未服用任何降脂藥物的纖維化患者之間的膽固醇水平，總膽固醇在兩組間無(wú)顯著差異(分別為205±4 vs 196±8 mg/dl, p=0.351)。
研究結(jié)論
本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在調(diào)整潛在的混雜變量后，2型糖尿病患者使用他汀類(lèi)藥物與進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患病率較低相關(guān)，而與脂肪變性沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)性。鑒于脂肪變性在一般人群中比晚期纖維化更普遍，肝臟脂肪和他汀類(lèi)藥物使用之間缺乏顯著關(guān)聯(lián)，結(jié)果可信。
雖然目前還沒(méi)有針對(duì)他汀類(lèi)藥物對(duì)人類(lèi)肝纖維化影響的RCT試驗(yàn)，但現(xiàn)有證據(jù)普遍支持他汀對(duì)NAFLD嚴(yán)重程度的有益。特別是，最近Nascimbeni的一項(xiàng)研究針對(duì)在肝病科或減肥手術(shù)中接受肝活檢的糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物的使用與顯著肝纖維化(≥F2)之間呈負(fù)相關(guān)。而我們的發(fā)現(xiàn)從兩個(gè)方面證實(shí)這些結(jié)果。首先，我們發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的使用不僅與肝活檢的肝纖維化程度有關(guān)，而且與VCTE有關(guān)。其次，先前Nascimbeni的研究是在高度特定的人群中進(jìn)行的，隨訪的對(duì)象是肝病患者或減肥外科患者，結(jié)果可能不容易推廣到所有2型糖尿病患者，而本研究是利用具有美國(guó)全國(guó)代表性特點(diǎn)的一般糖尿病患者證實(shí)這些結(jié)果。
最近，某專(zhuān)家組總結(jié)了他汀類(lèi)藥物用于NAFLD的證據(jù)，他們回顧了5項(xiàng)前瞻性長(zhǎng)期生存研究的事后分析數(shù)據(jù)和5項(xiàng)針對(duì)NASH患者的小型配對(duì)活檢研究。他們得出的結(jié)論是，他汀類(lèi)藥物可改善NAFLD的生化和組織學(xué)。先前的研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物使用通過(guò)脂肪變性的早期改善，減少肝臟炎癥和纖維化。我們的研究顯示一種與纖維化而非脂肪變性的關(guān)聯(lián)，作者認(rèn)為是他汀類(lèi)藥物具有更多的抗炎和抗纖維化作用，而不是改善肝內(nèi)脂質(zhì)代謝。Singh等人最近提出一種專(zhuān)門(mén)為2型糖尿病患者設(shè)計(jì)的評(píng)估肝纖維化程度的新評(píng)分(稱(chēng)為糖尿病肝纖維化評(píng)分)，在算法中考慮的變量中，他汀類(lèi)藥物的使用被作為一種保護(hù)特征。NAFLD患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)很高，心血管疾病是這一人群中最常見(jiàn)的死亡原因。因此，最近的指南建議積極修改心血管疾病危險(xiǎn)因素。在這種情況下，他汀類(lèi)藥物是心血管疾病預(yù)防的支柱，如果在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中證實(shí)對(duì)肝臟相關(guān)事件有積極作用，他汀類(lèi)藥物可能特別有益。
本研究有以下優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。這是第一項(xiàng)評(píng)估他汀類(lèi)藥物治療與VCTE診斷的2型糖尿病患者進(jìn)展期纖維化之間潛在聯(lián)系的研究。此外，本研究有很大的樣本量。
鑒于其橫斷面和觀察性質(zhì)，本研究有一些局限性。首先，缺乏評(píng)估纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(肝活檢)，使作者無(wú)法對(duì)實(shí)際的肝病下結(jié)論；然而，需要注意的是，肝活檢是一種侵入性的程序，有相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，在一般人群的2型糖尿病患者人群中進(jìn)行該檢查是不道德的。其次，這是一種橫向分析，無(wú)法推斷出時(shí)間趨勢(shì)。他汀類(lèi)藥物治療要對(duì)肝纖維化產(chǎn)生有意義的影響，很可能需要長(zhǎng)期治療，我們沒(méi)有VCTE檢查前他汀類(lèi)藥物治療持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)。第三，其他混雜因素的影響不能完全排除。眾所周知，肝硬化患者合成能力下降，在晚期往往表現(xiàn)為低膽固醇濃度，因此減少了他們對(duì)降脂治療的需求。另一方面，在我們的研究中，進(jìn)展期纖維化患者在正常白蛋白水平上沒(méi)有出現(xiàn)明顯的合成功能缺陷。
總之，他汀類(lèi)藥物的使用與VCTE評(píng)估的美國(guó)成人2型糖尿病患者進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患病率較低相關(guān)，尤其是在女性和年輕患者中。觀察結(jié)果認(rèn)為他汀類(lèi)藥物可能在肝臟水平具有抗炎和抗纖維化作用。未來(lái)，基于RCT試驗(yàn)來(lái)明確闡明他汀類(lèi)藥物對(duì)于2型糖尿病患者的肝纖維化程度的作用，值得期待。
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