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中樞神經(jīng)損傷包括脊髓損傷（Spinal cord injury，SCI）導(dǎo)致不可逆的中樞神經(jīng)組織喪失，其治療一直是神經(jīng)科學(xué)與再生領(lǐng)域面臨的重大科學(xué)難題。嚴(yán)重脊髓損傷患者出現(xiàn)下肢癱瘓，給患者、家庭及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，通過移植不同類型的神經(jīng)細(xì)胞可在不同程度上改善SCI小鼠的運(yùn)動(dòng)功能，這表明神經(jīng)細(xì)胞移植治療脊髓損傷具有重大的應(yīng)用潛力。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）衍生的2D神經(jīng)細(xì)胞移植可以避免免疫排斥，但存在成瘤風(fēng)險(xiǎn)、定向分化操作復(fù)雜以及移植后的隨機(jī)擴(kuò)散等問題。脊髓是高度特化的神經(jīng)組織，神經(jīng)細(xì)胞具有多樣性和嚴(yán)格的空間分布，其發(fā)揮精細(xì)的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)和處理功能。目前，無論體外還是體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生具有精細(xì)結(jié)構(gòu)的脊髓組織都面臨巨大挑戰(zhàn)。

近年來，直接重編程內(nèi)源性膠質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)元成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）損傷修復(fù)的新策略，該策略不需要進(jìn)行細(xì)胞移植即可促進(jìn)神經(jīng)元再生，且避免了免疫排斥反應(yīng)。前期研究表明調(diào)控基因表達(dá)或使用小分子藥物，小鼠和人的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以在體外和體內(nèi)重編程為不同類型的神經(jīng)元。然而，這些誘導(dǎo)的神經(jīng)元不具備增殖和神經(jīng)器官發(fā)生的能力。因此，利用中樞神經(jīng)細(xì)胞直接再生出具有精細(xì)結(jié)構(gòu)的3D腦與脊髓類器官，將為中樞神經(jīng)組織損傷修復(fù)提供更大的應(yīng)用潛力。

復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院邵志成團(tuán)隊(duì)在 Nature Biomedical Egineering 期刊發(fā)表了題為：Generation of neural organoids for spinal-cord regeneration via the direct reprogramming of human astrocytes 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，人星形膠質(zhì)細(xì)胞可被直接重編程為早期神經(jīng)外胚層細(xì)胞，被重編程細(xì)胞不僅自組裝形成皮層類器官，且在特定脊髓發(fā)育信號(hào)的激活下，可以定向誘導(dǎo)為具有背-腹側(cè)空間結(jié)構(gòu)的特異性脊髓類器官，將該脊髓類器官移植到完全脊髓損傷（SCI）小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)其能存活，分化成脊髓神經(jīng)細(xì)胞并與宿主神經(jīng)元形成突觸連接。

該研究首次實(shí)現(xiàn)了直接利用體細(xì)胞再生3D神經(jīng)組織修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，為今后開發(fā)內(nèi)源性膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)組織器官再生的研究奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，加速中樞神經(jīng)再生基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究。

1. 人星形膠質(zhì)細(xì)胞再生皮層類器官

邵志成團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)課題研究中，系統(tǒng)性開展了不同發(fā)育階段星形膠質(zhì)細(xì)胞重編程神經(jīng)類器官的研究，即人發(fā)育期星形膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)瘤患者灶旁分離的正常星形膠質(zhì)細(xì)胞（圖1）。在過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子OCT4和抑制p53基因表達(dá)的基礎(chǔ)上，首先在人星形膠質(zhì)細(xì)胞上進(jìn)行小分子化合物的篩選，首次發(fā)現(xiàn)小分子化合物組合CHIR99021、SB431542、RepSox和Y27632能夠有效地將其直接重編程為神經(jīng)外胚層細(xì)胞（Neuroectodermal cell）（圖1a）。重編程后的神經(jīng)外胚層細(xì)胞經(jīng)過懸浮培養(yǎng)，自組裝形成皮層類器官（Cortical organoid）（圖1b），該皮層類器官具有典型的腦室區(qū)結(jié)構(gòu)（Ventricular zone），并可成熟分化為腦室下區(qū)神經(jīng)元（Subventricular zone neuron)（圖2a）。電生理功能性分析表明皮層類器官神經(jīng)元具有典型的電生理活性特征。

圖-1 人星形膠質(zhì)細(xì)胞重編程再生神經(jīng)類器官

2. 人星形膠質(zhì)細(xì)胞可以定向誘導(dǎo)成脊髓類器官

那么人的星形膠質(zhì)細(xì)胞能否被誘導(dǎo)成脊髓類器官呢？團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)通過精準(zhǔn)調(diào)控脊髓特異的誘導(dǎo)信號(hào)（如SHH, BMP4, bFGF 和RA），重編程后的神經(jīng)外胚層細(xì)胞可定向誘導(dǎo)為具有背側(cè)結(jié)構(gòu)的脊髓類器官（Spinal-cord organoid）（圖1c）；免疫染色和單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)：脊髓類器官包含運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，GABA能中間神經(jīng)元和谷氨酸能興奮性神經(jīng)元等豐富的神經(jīng)細(xì)胞類群（圖2b）；電生理和微電極陣列分析表明脊髓類器官具有成熟的電生理活性。

圖-2 再生皮層類器官與脊髓類器官

3. 脊髓類器官移植：突觸連接發(fā)生

最后，團(tuán)隊(duì)繼續(xù)將人星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的脊髓類器官移植到脊髓段組織（T9-T10）完全切除的免疫缺陷小鼠模型（NOD/SCID）病灶區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脊髓類器官不僅能夠在病灶區(qū)存活，維持脊髓類器官細(xì)胞特征，而且能夠遷移到到小鼠正常脊髓組織內(nèi)部，與宿主神經(jīng)元建立突觸連接。這在一定程度上起到連接上下行脊髓神經(jīng)的作用，很好改善下行脊髓萎縮的癥狀（圖3）。

圖-3 脊髓類器官移植治療脊髓損傷

綜上所述，這項(xiàng)研究開創(chuàng)了人星形膠質(zhì)細(xì)胞直接重編程為神經(jīng)類器官的方法，首次啟動(dòng)膠質(zhì)細(xì)胞直接再生神經(jīng)組織的全新策略，為今后中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織損傷修復(fù)提供了可能。未來利用內(nèi)源性膠質(zhì)細(xì)胞直接再生特定區(qū)域的中樞神經(jīng)組織干預(yù)腦疾病，必將具有重要的應(yīng)用前景。

復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院邵志成實(shí)驗(yàn)室的許錦洪、方詩是論文的共同第一作者。舒友生教授及實(shí)驗(yàn)室成員鄧穗馨，紐約醫(yī)學(xué)院Sangmi Chung教授，邵志成教授實(shí)驗(yàn)室其他成員李慧娟和黃永恒以及廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)生林曉寧也對(duì)該研究做出了重要貢獻(xiàn)。邵志成研究員為本研究論文的通訊作者。該研究得到科技部科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金、復(fù)旦大學(xué)教育部腦科學(xué)前沿中心和廈門大學(xué)相關(guān)科研資金的大力支持。

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