“同人不同命”這句話，在癌癥治療中往往會應(yīng)驗，比如同患一種癌癥，有的患者“幸運”地能接受靶向、免疫等精準(zhǔn)治療，而另一些患者卻就是無法被惠及，著實令人扼腕。
當(dāng)然大家現(xiàn)在也都知道，同一種癌癥還應(yīng)該被不斷細(xì)分，才能準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床診療。就拿再熟悉不過的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）來說，按組織學(xué)類型劃分的腺癌和鱗癌，治療的套路就完全不同：
肺腺癌患者檢出EGFR、ALK兩大經(jīng)典驅(qū)動基因突變，以及各種罕見突變的比例很高，所以很有機(jī)會用上靶向藥；而鱗癌就沒有這么多可靶向的位點了，加上腫瘤惡性程度偏高，即使現(xiàn)在有了PD-1/L1抑制劑，患者的預(yù)后也不算理想。
那么面對棘手的肺鱗癌，治療的破局之道是什么呢？哪些創(chuàng)新思路和診療策略值得期待？近期在《癌細(xì)胞》上，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的專家團(tuán)隊就共同撰文，對這一問題進(jìn)行了精彩剖析，一起來看[1]！
肺鱗癌的病因和生物學(xué)起源
肺鱗癌與肺腺癌在生物學(xué)行為上的相似之處，相比身體其它部位的鱗狀細(xì)胞癌要更多一些，而且不同人種患者的基因組學(xué)分析結(jié)果也較為相似，這可能說明相似的環(huán)境因素，在不同地區(qū)都參與了肺鱗癌的發(fā)生發(fā)展。目前已知的肺鱗癌相關(guān)危險因素主要有：吸煙、飲酒、HPV/EBV等病毒感染。
而在基因組學(xué)層面，肺鱗癌中的常見突變可以分為以下幾組：1）鱗狀細(xì)胞分化通路表達(dá)，如NOTCH、SOX2、TP63；2）細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子缺失，如TP53、RB1、CDKN2A、MYC；3）RAS和PI3K促癌信號通路的基因表達(dá)上調(diào)；4）表觀遺傳調(diào)節(jié)基因異常，如KMT2D、NSD1、KDM6A。
至于肺鱗癌的細(xì)胞起源，既往假說一直認(rèn)為是基底樣干細(xì)胞（BSCs）在吸煙影響下出現(xiàn)DNA斷裂，此后非同源重組連接（NHEJ）途徑的修復(fù)導(dǎo)致突變負(fù)荷增加、進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞癌變；但近年來研究顯示，2型肺泡細(xì)胞（AT2）和棒狀細(xì)胞也可在轉(zhuǎn)錄因子SOX2過表達(dá)時發(fā)生癌變，它們可能是周圍型肺鱗癌的起源。
肺鱗癌靶向治療的過去
肺鱗癌的突變數(shù)其實高于許多癌癥（基因突變負(fù)荷8.1/Mb，泛癌種均值為1.8/Mb），但文章開頭也說了，肺鱗癌目前可用的治療靶點仍然屈指可數(shù)，尤其是針對受體酪氨酸激酶（RTKs）治療的探索，在關(guān)鍵臨床研究中一次次失敗。
從下面這張圖也能看出，肺鱗癌的靶向治療相比腺癌真叫一個寒酸，治療整體的客觀緩解率更是只有7%[2]。接下來就以兩個已經(jīng)“撞過南墻”的RTK靶點為例，簡單總結(jié)一下經(jīng)驗和教訓(xùn)好了。
肺腺癌（左）與鱗癌（右）的靶向治療對比
EGFR
腺癌中大名鼎鼎的EGFR突變，到了鱗癌中被檢出時，卻往往都不是經(jīng)典的敏感突變，這就使得酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥的療效很不理想，患者的無進(jìn)展生存期（PFS）明顯不及腺癌人群，只有阿法替尼獲批用于鱗癌治療，這可能提示對EGFR等治療靶點的篩選需要繼續(xù)細(xì)化，才能找到可獲益的患者。
FGFR
成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）擴(kuò)增在肺鱗癌中的發(fā)生率約為20%，也被明確與患者不良預(yù)后有關(guān)，但靶向FGFR-1的TKI尼達(dá)尼布沒能闖過III期研究。后續(xù)的基礎(chǔ)研究顯示，FGFR擴(kuò)增可能并不會促癌，靶向它才會無功而返。
靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
同樣是靶向單個位點，肺鱗癌中EGFR、FGFR的靶向治療失敗，跟隔壁肺腺癌的成果不斷，對比實在有點鮮明，這可能反映出在肺鱗癌中，單一基因突變較難成為“驅(qū)動基因”，多個信號通路相互交織才是常態(tài)。那么針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，比如經(jīng)典的RAS-RAF-MEK通路、PI3K-AKT通路進(jìn)行阻斷，是否會有用呢？
答案目前還是否定的。拿KRAS突變來說，雖然它的靶向治療近幾年開始加速發(fā)展，但在鱗癌中1-6%的突變頻率，就讓進(jìn)一步探索相當(dāng)不易；而MEK抑制劑已在III期研究中失利，PI3K抑制劑們甚至沒能交出足以開展III期研究的療效數(shù)據(jù)，而且這些信號通路容易“牽一發(fā)而動全身”，治療毒性也是不容忽視的問題。
此外，還有臨床研究探索了靶向細(xì)胞周期相關(guān)位點，也就是CDK4/6抑制劑在肺鱗癌中的治療價值，但6%的緩解率確實不值得繼續(xù)推進(jìn)臨床研究，不過細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的異常，在肺鱗癌中還是很多見的，理清上下游通路也許會有收獲。
肺鱗癌靶向治療的現(xiàn)在
新時代的靶向治療已經(jīng)不再局限于基因組，從表觀遺傳學(xué)、代謝組學(xué)的角度入手，同樣有希望找到好的靶點。
表觀遺傳治療
肺鱗癌整體的DNA甲基化水平較低，但特定位點的高甲基化會沉默抑癌基因，同時表觀遺傳異常也會增加腫瘤的異質(zhì)性和可塑性，下圖中列出了肺鱗癌表觀遺傳相關(guān)的潛在治療靶點。
肺鱗癌表觀遺傳相關(guān)的治療靶點
被綜述作者們重點列出的靶點，主要是轉(zhuǎn)錄因子SOX2的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子LSD1和EZH2，其中抑制LSD1能減少致癌潛力、促進(jìn)細(xì)胞分化，而EZH2的升高與鱗狀轉(zhuǎn)化、鱗癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)，針對這兩個靶點的抑制劑目前均已進(jìn)入臨床試驗；此外其它表觀遺傳的調(diào)節(jié)因子，如KMT2D、NSD3也可能成為治療靶點，表觀遺傳治療甚至有可能針對經(jīng)靶向治療后，由腺癌轉(zhuǎn)化而成的鱗癌患者。
靶向“代謝弱點”
肺鱗癌存在人葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）高表達(dá)、高度依賴糖酵解等特征，但直接精準(zhǔn)靶向葡萄糖代謝的難度很大，因此可以考慮將肺鱗癌患者進(jìn)一步細(xì)分，針對不同患者腫瘤的“代謝弱點”展開治療。
綜述作者們以KEAP1-NRF2通路突變?nèi)巳簽槔M(jìn)行了說明，該通路對氧化應(yīng)激響應(yīng)有調(diào)控作用，肺鱗癌中較多見的是編碼轉(zhuǎn)錄因子NRF2的NFE2L2基因發(fā)生功能獲得性突變，而NRF2信號通路的持續(xù)激活則會介導(dǎo)代謝重編程，使癌細(xì)胞消耗的谷氨酰胺增多，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)中出現(xiàn)可以針對的“代謝瓶頸”。
KEAP1-NRF2通路可被靶向的原因
不過由于肺鱗癌較強的異質(zhì)性，不同患者腫瘤中的代謝狀況不盡相同，很難靠一招就實現(xiàn)通吃，所以靶向代謝弱點的治療，可能需要配合其它手段共同使用，例如近期有研究顯示，谷氨酰胺酶抑制劑還可能同時影響CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抗腫瘤活性[3]，所以可能要靠PD-1抑制劑來彌補這方面的影響。
肺鱗癌靶向治療的未來
尋找預(yù)測療效的生物標(biāo)志物
可靠的生物標(biāo)志物對精準(zhǔn)治療極為重要，但肺鱗癌異質(zhì)性強的特點，決定了未來需要對患者進(jìn)行更精細(xì)的分類，綜述作者認(rèn)為可對全部患者在治療前進(jìn)行二代測序（NGS），從而預(yù)測腫瘤生物學(xué)行為和療效，提供臨床研究入組信息，并嘗試開發(fā)指導(dǎo)治療的多基因評分系統(tǒng)，以及提出有臨床意義的肺鱗癌亞型分類。
需要生物標(biāo)志物的不僅有靶向治療，還有免疫治療，現(xiàn)有的PD-1/L1抑制劑們用于鱗癌時仍然表現(xiàn)一般，PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）作為標(biāo)志物也還不夠理想，后續(xù)可考慮尋找腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性組分相關(guān)的標(biāo)志物。
開展個體化的聯(lián)合治療
在許多單藥治療的臨床研究撞得頭破血流之后，新型治療手段應(yīng)該聯(lián)手向肺鱗癌出擊，尤其是基于PD-1/L1抑制劑的聯(lián)合治療方案，但這就需要充分破解肺鱗癌的免疫抑制性微環(huán)境，尤其是大量存在、抑制免疫細(xì)胞活性的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs），以及髓系來源的免疫抑制細(xì)胞（MDSCs）。
另外還有蛋白組學(xué)研究指出，肺鱗癌整體可以分為兩種免疫亞型，即炎癥型和氧化還原型，前者的基因突變較少，但存在大量髓系細(xì)胞浸潤；后者則存在NRF2的持續(xù)激活，導(dǎo)致免疫浸潤較差和明顯的代謝重編程，但兩種亞型的PD-L1表達(dá)并沒有明顯差異，這可能解釋了PD-L1表達(dá)水平指導(dǎo)免疫治療的可靠性欠佳[4]。
而靶向治療部分提到的多個位點，例如PI3K擴(kuò)增、KEAP1-NRF2通路激活以及表觀遺傳改變，可能也都會影響免疫狀態(tài)和免疫治療的效果，因此免疫+新型靶向治療方案將會是接下來臨床探索的主流。
結(jié)語
雖然肺鱗癌的靶向治療探索至今仍然成果寥寥，但各種新技術(shù)、新理念，尤其是從表觀遺傳和代謝組學(xué)角度開展的探索，不僅有望打破靶向治療僵局、助力現(xiàn)有的免疫治療，還可能為其它部位鱗狀細(xì)胞癌的精準(zhǔn)治療帶來深遠(yuǎn)的影響，這就需要未來科學(xué)家們和臨床工作者多多努力了。
參考文獻(xiàn)：
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[2]Redman M W, Papadimitrakopoulou V A, Minichiello K, et al. Biomarker-driven therapies for previously treated squamous non-small-cell lung cancer (Lung-MAP SWOG S1400): a biomarker-driven master protocol[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(12): 1589-1601.
[3]Best S A, Gubser P M, Sethumadhavan S, et al. Glutaminase inhibition impairs CD8 T cell activation in STK11-/Lkb1-deficient lung cancer[J]. Cell metabolism, 2022, 34(6): 874-887.
[4]Stewart P A, Welsh E A, Slebos R J C, et al. Proteogenomic landscape of squamous cell lung cancer[J]. Nature communications, 2019, 10: 3578.
