胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。
70-90%的胃癌患者在確診時(shí)已為進(jìn)展期，預(yù)后較差。術(shù)前化療或聯(lián)合抗HER2治療是進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2,3]，但是80%的患者對(duì)化療或靶向治療存在耐藥性。
因此，探索這些療法的耐藥機(jī)制和識(shí)別其預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，對(duì)于提高胃癌患者的治療效果具有重要意義。
近日，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院丁琛、侯英勇、沈坤堂和劉天舒，和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院趙健元領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在Nature Communications雜志上發(fā)表重要研究成果[4]。他們通過全面的蛋白組學(xué)分析，描述了4種具有不同臨床和分子特征的蛋白亞型與胃癌化療或靶向治療的相關(guān)性，并探索了胃癌對(duì)化療和靶向治療的耐藥機(jī)制。
他們發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定基因表達(dá)特征評(píng)分（MSI-sig）高的胃癌患者可以從多西他賽聯(lián)合治療中獲益，并伴有抗癌免疫反應(yīng)。在靶向治療研究上，他們發(fā)現(xiàn)具有高TCR信號(hào)傳導(dǎo)的患者對(duì)基于抗HER2的治療有響應(yīng)，而細(xì)胞外基質(zhì)/PI3K-AKT通路的激活會(huì)削弱曲妥珠單抗的抗腫瘤效果。從機(jī)制上來講，他們發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶E（CTSE）增強(qiáng)了胃癌對(duì)多西他賽（DOC）的敏感性，而轉(zhuǎn)酮酶樣蛋白-1（TKTL1）則抑制了胃癌對(duì)DOC的敏感性。
另外，他們開發(fā)了一種高靈敏度和高特異度的預(yù)測(cè)模型，用于預(yù)測(cè)患者對(duì)化療和靶向治療是否敏感，對(duì)臨床實(shí)踐有重要意義。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李艷博士、徐晨博士、徐富江博士和馬發(fā)含博士，以及河南師范大學(xué)王冰博士為論文的共同第一作者。
論文首頁截圖
我們一起來看看這個(gè)研究是如何開展的。
研究納入206例初治胃癌患者，并收集了患者的活檢腫瘤組織樣本。這些患者中44例接受S-1、奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽方案化療（DOS亞群，21.4%），70例接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療（XELOX亞群，34.0%），71例接受基于抗HER2療法（HER2亞群，34.5%），另外21例接受其他治療（其他亞群，10.1%，其中3例接受阿帕替尼或多西他賽治療，18例無化療信息）。
為了評(píng)估治療響應(yīng)情況，研究人員將所有樣本分為四組：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）或疾病進(jìn)展（PD）。此外，他們還將CR和PR定義為敏感組，SD和PD定義為非敏感組。
研究過程
根據(jù)1000個(gè)最易變的蛋白質(zhì)（即絕對(duì)中位差前10%的蛋白質(zhì)），研究人員對(duì)206例樣本進(jìn)行一致性聚類分析，確定了四種具有不同臨床結(jié)果和分子特征的蛋白組亞型：G-I（N=29）、G-II（N=60）、G-III（N=97）和G-IV（N=20）。其中，G-I亞型內(nèi)吞作用占優(yōu)勢(shì)，G-II亞型以糖酵解/糖異生、泛酸/輔酶A生物合成為特征，G-III亞型以溶酶體為主要特征，而G-IV亞型以細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）-受體相互作用等為特征。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)蛋白組亞型與生存率明顯相關(guān)，G-IV亞型預(yù)后最差，而且，化療和靶向治療響應(yīng)從G-I到G-IV呈現(xiàn)逐漸耐藥現(xiàn)象，敏感患者的比例從G-I的60%急劇下降到G-IV的20%，非敏感患者的比例則從G-I的40%增加到G-IV的80%。另外，他們還發(fā)現(xiàn)蛋白組亞型與治療亞組或TNM分期之間有明顯相關(guān)性。這表明，蛋白組亞型與治療響應(yīng)和預(yù)后密切相關(guān)。
于是研究人員進(jìn)行了蛋白組學(xué)分析，結(jié)果顯示G-I亞型內(nèi)吞作用的激活與藥物敏感性有關(guān)；而G-IV亞型中ECM的高表達(dá)與耐藥性有關(guān)。
a蛋白組亞型
b蛋白組亞型與治療亞組、TNM分期、分級(jí)、Lauren分型、原發(fā)部位或腫瘤純度的相關(guān)性
c蛋白組亞型與生存率相關(guān)，G-IV亞型預(yù)后最差
為了研究蛋白質(zhì)表達(dá)與治療耐藥性的相關(guān)性，研究人員使用胃癌細(xì)胞系數(shù)據(jù)，分析G-IV亞型中顯著上調(diào)的ECM蛋白（如THSD4等）與藥物敏感性之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，THSD4的過表達(dá)與預(yù)后不良顯著相關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了THSD4過表達(dá)可降低多西他賽、奧沙利鉑和5-FU等化療藥物的抗腫瘤作用。
為了明確胃癌微衛(wèi)星穩(wěn)定/微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSS/MSI）狀態(tài)與腫瘤免疫微環(huán)境和治療耐藥性是否相關(guān)，研究人員發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定/微衛(wèi)星穩(wěn)定基因表達(dá)特征評(píng)分（MSI/MSS-sig）高的胃癌以氧化磷酸化為特征；低MSI/MSS-sig的胃癌顯示出ECM蛋白的高表達(dá)，可能與耐藥相關(guān)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在復(fù)旦胃癌（FDGC）隊(duì)列和亞洲癌癥研究小組（ACRG）隊(duì)列中，低MSI/MSS-sig與不良臨床結(jié)果顯著相關(guān)，為了進(jìn)一步探索其分子機(jī)制，他們?cè)u(píng)估了四種蛋白組亞型的腫瘤免疫微環(huán)境。
他們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞M1在G-II亞型中富集，前體單核細(xì)胞在G-IV亞型中富集，且MSI/MSS-sig評(píng)分與單核細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，與巨噬細(xì)胞M1呈正相關(guān)。進(jìn)一步分析顯示，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞M1的評(píng)分與IV期胃癌患者的預(yù)后明顯相關(guān)，單核細(xì)胞評(píng)分高預(yù)后差；與之相反，巨噬細(xì)胞M1評(píng)分低預(yù)后差。
于是，他們提出以單核細(xì)胞聚集和少數(shù)巨噬細(xì)胞M1為特征的微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞容易產(chǎn)生耐藥性并且預(yù)后不良。
MSI/MSS特征與臨床結(jié)果的相關(guān)性
接著，研究人員檢查了接受不同化療方案胃癌患者的MSI/MSS-sig水平與臨床結(jié)果的相關(guān)性。他們觀察到DOS亞群敏感組（DSG）的MSI-sig水平高于DOS亞群非敏感組（DNSG）（P=0.02），而XELOX亞群敏感組（XSG）和XELOX亞群非敏感組（XNSG）之間沒有明顯差異（P>0.05）。結(jié)果表明MSI-sig高的胃癌患者可以從DOS治療中受益，但不能從XELOX治療中受益。
為了研究不同治療方案的敏感性和耐藥機(jī)制，研究人員比較了DSG、DNSG、XSG和XNSG的蛋白質(zhì)組。GSEA分析顯示TCR信號(hào)通路富含DSG，該通路的高度激活代表DOS亞群的預(yù)后較好（P=0.015；HR=0.18）；相反，在XELOX亞群中，TCR信號(hào)通路富含XNSG，其高表達(dá)代表預(yù)后不良（P=0.013；HR=5.19）。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞CD8+Tcm與TCR信號(hào)通路呈正相關(guān)，也就是說，免疫調(diào)節(jié)對(duì)DOS和XELOX化療可產(chǎn)生不同的影響。而這種不同主要在于DOC，研究表明DOC誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的能力更高。
a MSI/MSS-sig水平與臨床結(jié)果的相關(guān)性；
b TCR信號(hào)通路與不同治療方案敏感性的關(guān)系
研究人員還發(fā)現(xiàn)，ERBB2（即HER2）是XELOX亞群中的不良預(yù)后因素，進(jìn)一步研究證實(shí)，曲妥珠單抗可以增加HER2擴(kuò)增的人胃癌細(xì)胞對(duì)XELOX治療的敏感性，與XELOX方案有協(xié)同抗腫瘤作用。
針對(duì)HER2亞群，研究人員發(fā)現(xiàn)ECM可以激活PI3K-AKT途徑并抑制細(xì)胞凋亡，從而削弱曲妥珠單抗的抗腫瘤作用。PI3K-AKT抑制劑聯(lián)合抗HER2治療可能是HER2陽性胃癌患者未來治療的方向。
基于上述研究，研究人員提出了胃癌個(gè)性化化療和靶向治療指導(dǎo)的決策樹。具有MSS狀態(tài)的胃癌患者，可能無法從化療和靶向治療中受益；具有MSI狀態(tài)的胃癌患者以TCR激活為特征，可以從多西他賽或曲妥珠單抗聯(lián)合XELOX化療中受益；具有高免疫激活的胃癌患者對(duì)XELOX治療不敏感；具有高ECM水平的胃癌患者對(duì)抗HER2治療耐藥。
于是，研究人員根據(jù)DOS、XELOX和HER2亞群的敏感組和非敏感組中明顯差異表達(dá)的蛋白，采用多元邏輯回歸分析構(gòu)建治療反應(yīng)預(yù)測(cè)模型。經(jīng)研究，在三個(gè)亞群中產(chǎn)生了三個(gè)具有高靈敏度（≥89%）和特異性（≥88%）的預(yù)測(cè)模型。應(yīng)用到測(cè)試集，三個(gè)預(yù)測(cè)模型分別達(dá)到89%、93%和100%的高準(zhǔn)確率。
隨后，研究人員應(yīng)用XSG/XNSG模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，也獲得了較高的預(yù)測(cè)敏感性和特異性。
胃癌治療預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證
最后，研究人員探索了胃癌的可能耐藥機(jī)制。研究結(jié)果表明，CTSE過表達(dá)通過穩(wěn)定微管協(xié)同增強(qiáng)DOC的敏感性；而TKTL1通過誘導(dǎo)異常染色體分離和增加DNA非整倍體促進(jìn)耐藥。
總之，該研究描述了胃癌一線化療和靶向治療的蛋白組學(xué)圖譜，確定了與臨床結(jié)果相關(guān)的蛋白亞型，為化療及靶向治療提供了預(yù)測(cè)指標(biāo)，以幫助制定治療決策。
該研究還構(gòu)建了預(yù)測(cè)模型，用于區(qū)分對(duì)胃癌化療或抗HER2治療敏感或不敏感的患者，這在一定程度上有助于制定個(gè)性化的化療和靶向治療方案，從而使我們走向蛋白質(zhì)組驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代。
參考文獻(xiàn)：
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