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糖尿病是威脅人類健康的重大疾病。當(dāng)前常用的治療方法由于難以實(shí)現(xiàn)血糖的精準(zhǔn)調(diào)控，導(dǎo)致多種并發(fā)癥發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)＜吧?duì)于胰島素依賴型糖尿病患者，胰島移植可以使患者完全脫離胰島素注射，實(shí)現(xiàn)疾病治愈，是未來(lái)糖尿病治療的理想途徑。然而，胰島移植依賴的人胰島組織供體極其稀缺，使該治療策略難以被廣泛應(yīng)用。人多能干細(xì)胞具有無(wú)限增殖和分化為胰島細(xì)胞的潛能，有望成為解決糖尿病治愈難題的新方案。

利用人多能干細(xì)胞治療1型糖尿病需要解決三個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題：如何獲得人多能干細(xì)胞，如何將人多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為胰島細(xì)胞，如何將胰島細(xì)胞移植到體內(nèi)。2022年，鄧宏魁研究組建立了一種安全、簡(jiǎn)單、易于調(diào)控和標(biāo)準(zhǔn)化的人多能干細(xì)胞制備技術(shù)，即化學(xué)重編程技術(shù)，完全使用小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞（hCiPSC）。鄧宏魁研究組進(jìn)一步將hCiPSC定向誘導(dǎo)分化的胰島細(xì)胞（hCiPSC-islets），并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中展示了hCiPSC-islets應(yīng)用于1型糖尿病治療的安全性和有效性。在解決了人多能干細(xì)胞來(lái)源和定向分化兩個(gè)難題后，關(guān)鍵瓶頸是如何高效的將多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植回體內(nèi)、長(zhǎng)期發(fā)揮功能。

臨床常用的胰島細(xì)胞移植策略是肝門靜脈移植，移植后胰島長(zhǎng)期定植于肝臟內(nèi)。2000年，加拿大阿爾伯塔大學(xué)Shapiro團(tuán)隊(duì)建立埃德蒙頓方案（Edmonton protocol），使接受胰島移植的1型糖尿病患者，完全脫離外源胰島素注射，血糖恢復(fù)至正常水平，實(shí)現(xiàn)了疾病的治愈。但肝臟門靜脈內(nèi)移植存在較高的出血和凝血風(fēng)險(xiǎn)；更嚴(yán)重的是，胰島移植早期會(huì)發(fā)生即刻炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胰島細(xì)胞大量死亡。同時(shí)，移植后的胰島彌散分布于肝臟中，難以追蹤觀察，且不能被移除。這些安全性和有效性方面的問(wèn)題使胰島移植迫切需要一種更理想的移植方案。

北京大學(xué)鄧宏魁研究組、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠研究組合作，在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem cell-derived islets 的研究論文。

該研究開發(fā)了一個(gè)全新的胰島移植策略，有效支持人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞在體內(nèi)存活、功能成熟以及功能長(zhǎng)期維持。相較于傳統(tǒng)的胰島移植策略，該方案創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、移植物易于長(zhǎng)期追蹤觀察；更重要的是，多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞使用該方案移植到體內(nèi)，細(xì)胞功能顯著優(yōu)于臨床常用的移植方案。

開發(fā)細(xì)胞存活率高、安全性好、有利于人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞功能成熟和長(zhǎng)期維持的移植方案，是人多能干細(xì)胞分化的胰島臨床轉(zhuǎn)化迫切需要解決的科學(xué)問(wèn)題。本研究中，研究者建立了一個(gè)全新的移植策略：腹直肌前鞘下移植。相較于門靜脈內(nèi)移植，腹直肌前鞘下移植優(yōu)勢(shì)明顯。首先，手術(shù)方案安全、易行，在B超引導(dǎo)下即可完成移植，移植過(guò)程無(wú)出血和凝血風(fēng)險(xiǎn)。其次，移植物被局限在腹直肌前鞘下的特定的空間，通過(guò)影像學(xué)手段可以對(duì)移植物進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制。

圖1:人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞腹直肌前鞘下移植示意圖

相較于其它腹腔外移植方案（皮下移植和肌肉內(nèi)移植），腹直肌鞘下移植能夠有效的支持人多能干細(xì)胞（hCiPSC）分化胰島細(xì)胞的早期細(xì)胞存活和長(zhǎng)期功能維持。

圖2：三種移植策略比較

研究者將hCiPSC-islets輸注到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了顯著改善。從移植后第6周開始，空腹血糖、餐前血糖以及餐后2小時(shí)血糖下降至10mM以下。移植后12周，糖化血紅蛋白（HbA1c）平均下降44%，到達(dá)健康猴水平；同時(shí)，外源胰島素輸注量下降43%。

圖3：hCiPSC分化的胰島細(xì)胞植入腹直肌前鞘后，糖尿病猴血糖控制得到顯著改善

研究人員還證實(shí)，hCiPSC-islets移植后，內(nèi)源胰島素分泌水平大幅提升，且能夠響應(yīng)血糖濃度變化；與肝臟門靜脈移植相比，新移植方案胰島素標(biāo)志物（C肽）分泌水平提升5倍以上，其中一只糖尿病猴C肽分泌水平達(dá)到了健康人的水平。這個(gè)結(jié)果表明，未來(lái)在人多能干細(xì)胞分化胰島細(xì)胞臨床移植中，接受腹直肌鞘下移植有望使糖尿病患者完全脫離胰島素注射，實(shí)現(xiàn)1型糖尿病的治愈。

綜上所述，該研究證明腹直肌前鞘下移植是一種適于人多能干細(xì)胞分化胰島的移植的全新移植策略。其操作方法簡(jiǎn)單，移植相關(guān)不良反應(yīng)少，移植后多能干細(xì)胞分化胰島細(xì)胞高效存活、在體內(nèi)逐漸獲得成熟功能并長(zhǎng)期穩(wěn)定地維持其生理功能。這些優(yōu)點(diǎn)使腹直肌鞘下移植成為未來(lái)人多能干細(xì)胞用于臨床糖尿病治療理想的移植策略。這個(gè)移植策略也可能被廣泛用于其它多種類型的細(xì)胞的移植。

同期Nature Metabolism“研究簡(jiǎn)報(bào)（Research briefing）”對(duì)研究成果進(jìn)行了評(píng)價(jià)：這項(xiàng)研究成果令人興奮。首先，該研究為胰島細(xì)胞移植提供了一個(gè)全新的部位，此部位便于移植且細(xì)胞容量大。其次，移植的胰島細(xì)胞在該部位存活和功能很好。此外，從臨床轉(zhuǎn)化的角度來(lái)看，研究在非人類靈長(zhǎng)類模型上實(shí)施，意義重大。

論文審稿專家之一，糖尿病研究領(lǐng)域的國(guó)際著名專家 Gordon Weir 教授對(duì)本項(xiàng)研究予以高度評(píng)價(jià)：該研究有力地證明了腹直肌前鞘下作為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）分化的胰島細(xì)胞的移植場(chǎng)所的潛在價(jià)值。這個(gè)移植位點(diǎn)可能擴(kuò)展應(yīng)用到任何來(lái)源的細(xì)胞移植。在該部位的移植組織的存活率和功能令人印象深刻。

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