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在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，免疫編輯在腫瘤細(xì)胞中雕刻免疫原性并阻撓宿主機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)，然而，研究人員仍然并不知道是否腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是在免疫監(jiān)視下被指導(dǎo)的。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Metabolism上題為“Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion”的研究報(bào)告中，來(lái)自瑞士洛桑大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞對(duì)癌癥的監(jiān)視本身或許就會(huì)誘導(dǎo)早期腫瘤細(xì)胞的代謝適應(yīng)性，同時(shí)還會(huì)促進(jìn)其生長(zhǎng)并使其有能力抑制機(jī)體致死性的免疫反應(yīng)。

這項(xiàng)研究中，研究人員詳細(xì)描述了在黑色素瘤小鼠模型中這種新興腫瘤免疫代謝編輯發(fā)生的精確機(jī)制，并識(shí)別出了一種特殊的生化信號(hào)級(jí)聯(lián)通路以及調(diào)節(jié)其效應(yīng)的蛋白質(zhì)；除了闡明腫瘤進(jìn)化的一種此前未知的維度之外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)還能幫助改善癌癥免疫療法的療效。研究者Ping-Chih Ho說(shuō)道，如今我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種能促進(jìn)黑色素瘤腫瘤發(fā)生免疫逃避的代謝酶類，這些酶類以及我們所識(shí)別的信號(hào)通路的一些單一組分或許就能代表豐富潛在的藥物靶點(diǎn)，從而破壞免疫代謝編輯所建立的防御機(jī)制；諸如此類藥物也能讓腫瘤對(duì)免疫清除變得更加易感，還能與檢查點(diǎn)阻滯和其它免疫療法組合從而克服大多數(shù)癌癥對(duì)此類療法的耐受性。

免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥的監(jiān)視被認(rèn)為是通過(guò)驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞進(jìn)化來(lái)促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生，這些癌細(xì)胞能破壞免疫檢測(cè)和攻擊的機(jī)制；研究人員提出的這種免疫編輯的理論是腫瘤免疫學(xué)的一個(gè)基本原則。長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直知道，對(duì)癌細(xì)胞常見(jiàn)的代謝適應(yīng)性（比如對(duì)葡萄糖的狂熱消耗）會(huì)破壞機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，然而研究者并不清楚的是，是否這種免疫監(jiān)視能幫助誘導(dǎo)細(xì)胞中的代謝適應(yīng)性以及是否這種適應(yīng)性能額外幫助其抵御機(jī)體的免疫反應(yīng)，這正是目前研究人員所確定的，其能暴露于腫瘤進(jìn)化的一個(gè)方面，而這一方面一直被假設(shè)，但迄今為止并未得到證實(shí)。

科學(xué)家揭示腫瘤進(jìn)化的新機(jī)制 或有望幫助開發(fā)潛在的新型靶向性療法。

圖片來(lái)源：Cell Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.cmet.2022.12.003

研究者Ho及其同事識(shí)別出了能調(diào)節(jié)這種效應(yīng)的三個(gè)關(guān)鍵蛋白：IFNγ, STAT3和c-Myc，其能作為抗癌監(jiān)視的工具，IFNγ是由T細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞所分泌的，其能阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；但其所誘發(fā)的特殊信號(hào)或能被名為STAT1的蛋白所介導(dǎo)，也會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的適應(yīng)性，并幫助其逃避T細(xì)胞的攻擊，這一過(guò)程就稱之為免疫編輯過(guò)程。這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，IFNγ還會(huì)激活一種由相關(guān)蛋白STAT3所介導(dǎo)的獨(dú)特鮮為人知的信號(hào)通路，該信號(hào)通路能通過(guò)誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變確定哪些基因處于活性裝填，從而來(lái)改變癌細(xì)胞基因組的模式，同時(shí)其還會(huì)過(guò)度激活名為c-Myc的細(xì)胞代謝主要調(diào)節(jié)自，c-Myc在很多癌癥中都會(huì)過(guò)度表達(dá)。

研究者指出，c-Myc所激活的基因并不僅僅能塑造癌癥的代謝，其還會(huì)損傷T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中的能力并使其無(wú)法攻擊癌細(xì)胞；實(shí)際上，由STAT1和STAT3所介導(dǎo)的信號(hào)通路似乎會(huì)發(fā)生協(xié)同作用來(lái)賦予新出現(xiàn)的腫瘤躲避免疫清除的關(guān)鍵能力，并能驅(qū)動(dòng)機(jī)體的免疫代謝編輯，從而幫助其煙花成為全面的惡性腫瘤。此前研究結(jié)果表明，癌細(xì)胞中STAT3活性的缺失會(huì)促進(jìn)免疫浸潤(rùn)并誘導(dǎo)腫瘤消退；本文研究則有望解釋其中的原因，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，利用藥物來(lái)靶向作用STAT3或能在進(jìn)化到其抑制范圍之外的癌細(xì)胞中幫助恢復(fù)其對(duì)IFNγ的敏感性。

此外，研究人員還利用CRISPR基因編輯工具對(duì)小鼠腫瘤中的2078個(gè)代謝酶進(jìn)行了篩選并識(shí)別出了由c-Myc所控制的40個(gè)代謝基因或許在幫助癌細(xì)胞躲避免疫監(jiān)視和攻擊上扮演著重要角色，這些酶類還是藥物靶向作用的主要候選者。最后研究者表示，除了其藥理學(xué)意義之外，這項(xiàng)研究中他們還揭示了一種此前未被重視的免疫編輯層面，其或許會(huì)影響科學(xué)家們理解腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的代謝串?dāng)_。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Chin-Hsien Tsai，Yu-Ming Chuang，Xiaoyun Li, et al. Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion, Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.12.003