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肺部鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）代表了肺癌的一個(gè)主要亞型，其治療選擇非常有限，KMT2D是這類肺癌中最頻繁發(fā)生突變的基因之一（大約20%的比例），目前研究人員并不清楚其在致癌過(guò)程中所扮演的重要角色。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Cell上題為“KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition”的研究報(bào)告中，來(lái)自紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究識(shí)別出了驅(qū)動(dòng)肺部鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的特殊基因，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開(kāi)發(fā)治療這類癌癥的新型療法。

目前并沒(méi)有針對(duì)肺部鱗狀細(xì)胞癌獲批的靶向性一線療法，這類癌癥是在器官內(nèi)的細(xì)胞層中形成，其大約與20%-30%的肺癌死亡病例有關(guān)；這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，剔除KMT2D基因或許會(huì)誘發(fā)稱之為類器官的復(fù)雜培養(yǎng)物中正常的肺部細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肺部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞。據(jù)研究者介紹，KMT2D能調(diào)節(jié)促使蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(tyrosine phosphatases)構(gòu)建的基因的活性，酪氨酸磷酸酶能抑制通過(guò)另一種稱之為受體酪氨酸激酶（RTKs，receptor tyrosine kinases）所發(fā)出的促細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，名為EGFR和ERBB2的兩種RTKs已知會(huì)參與RTK-RAS信號(hào)通路的異常激活，其中一個(gè)分子開(kāi)關(guān)會(huì)被卡在開(kāi)啟的模式下，從而就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞不斷繁殖并成為癌癥的一部分。

關(guān)鍵基因的改變或會(huì)驅(qū)動(dòng)機(jī)體肺部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生。

圖片來(lái)源：Cancer Cell (2022). DOI:10.1016/j.ccell.2022.11.015

研究者Kwok Kin-Wong說(shuō)道，這項(xiàng)研究中我們識(shí)別出了KMT2D能作為肺部鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的關(guān)鍵因素，同時(shí)其還能提供關(guān)鍵的線索幫助揭示如何靶向作用KMT2D缺失的肺部鱗狀細(xì)胞癌；引起該基因促進(jìn)癌癥發(fā)生的相同遺傳改變還會(huì)產(chǎn)生對(duì)靶向相關(guān)通路的當(dāng)前藥物敏感的腫瘤。本文研究證實(shí)了此前的研究結(jié)果，即KMT2D基因能編碼一種特殊蛋白—組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其能確定酪氨酸磷酸酶基因能被試圖讀取它的細(xì)胞機(jī)器所獲取的程度。

鑒于科學(xué)家們對(duì)肺部鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生機(jī)制有了更好地理解，于是他們開(kāi)始選擇在小鼠中進(jìn)行研究來(lái)檢測(cè)名為SHP2抑制劑SHP099 和泛ERBB抑制劑阿法替尼的兩種藥物組合的治療效力。ERBB會(huì)因KMT2D信號(hào)缺陷而變得更加活躍，而SHP酶則能促使RTK-KAS通路上升，這與EGFR和ERBB2很像，其會(huì)因KMT2D的缺失而變得更加活躍；于是研究人員推測(cè)，當(dāng)旨在抑制SHP的實(shí)驗(yàn)性藥物與ERBB抑制劑一起使用時(shí)，或許就會(huì)抵抗KMT2D缺失所產(chǎn)生的影響效應(yīng)。

的確，研究者發(fā)現(xiàn)，這種藥物組合能減緩KMT2D缺失的肺部鱗狀細(xì)胞癌小鼠機(jī)體中肺部腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)于攜帶KMT2D突變的人類肺部鱗狀細(xì)胞癌腫瘤衍生的小鼠腫瘤也具有類似的減緩效應(yīng)。Hua Zhang博士表示，目前他們?cè)谂R床試驗(yàn)中檢測(cè)了多種SHP2抑制劑，而且阿法替尼已經(jīng)開(kāi)始使用了；本文研究結(jié)果證明了在KMT2D缺失的肺部鱗狀細(xì)胞癌患者中測(cè)試這些療法的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。

綜上，本文研究結(jié)果識(shí)別出KMT2D或許能作為機(jī)體肺部鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)節(jié)子，而且KMT2D的缺失還會(huì)使得肺部鱗狀細(xì)胞癌在治療上容易受到RTK-RAS抑制的影響。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Yuanwang Pan，Han Han，Hai Hu, et al. KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition, Cancer Cell (2022). DOI:10.1016/j.ccell.2022.11.015

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