來源：奇點糕 2023-02-23 08:40
數(shù)據(jù)顯示，與主要在早晨接受治療的患者相比，下午治療的女性患者無進展生存期（PFS, HR=0.357）和總生存期（OS, HR=0.141）均顯著更好（P<0.05），且部分治療副作用的發(fā)生率更低，但
人體的生物鐘真是個神奇的存在，就連抗擊癌癥可能也要跟著晝夜節(jié)律走。前段時間奇點糕們提到過，由于免疫系統(tǒng)中的樹突狀細胞具有節(jié)律性，會“日出而作、日入而息”，免疫治療在上午使用可能效果更好。
對免疫系統(tǒng)的節(jié)律變化加以利用，確實有可能進一步提高療效，而且在一些實體瘤中也早就有了“節(jié)拍化療”的概念，但所有癌癥治療都要放到早上，效果才最好嗎？恐怕并非如此。
近期在JCI Insight期刊上，韓國學者發(fā)表的一項最新分析就顯示：對最常見的淋巴瘤之一——彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），在下午進行標準的免疫化療即R-CHOP方案治療，可以顯著改善女性患者的預后，并有效減少副作用[1]！
數(shù)據(jù)顯示，與主要在早晨接受治療的患者相比，下午治療的女性患者無進展生存期（PFS, HR=0.357）和總生存期（OS, HR=0.141）均顯著更好（P<0.05），且部分治療副作用的發(fā)生率更低，但男性患者沒有這種趨勢；女性體內(nèi)循環(huán)白細胞和中性粒細胞的節(jié)律性變化幅度更大，可能解釋了這一現(xiàn)象。
論文首頁截圖
研究者們選擇DLBCL開展探索，一方面是因為既往有關血液系統(tǒng)腫瘤治療中“節(jié)律性”的研究較少，另一方面則是R-CHOP方案單獨拿出一種藥物（由利妥昔單抗和四種化療藥物組成）來分析時，都可能受到人體晝夜節(jié)律的影響[2]。
為評估在早晨（08:30）和下午（14:30）給藥的影響，研究設置了生存隊列（n=210）和不良事件隊列（n=120），前者納入至少接受過4個周期R-CHOP治療的患者，后者則僅限在6個周期R-CHOP治療后達到完全緩解（CR）的患者。
研究隊列設置情況
首先來看生存隊列，雖然近九成患者在R-CHOP治療后達到CR，但早晨接受R-CHOP治療的女性患者中，已有1/3（17例）出現(xiàn)進展，比下午組顯著更多（13.9%, P=0.040），且早晨組患者的全因死亡率也相對更高（19.6%/2.8%，含疾病進展或感染死亡）；而早晨組/下午組的男性患者進展比例差別不大（28.6%/24.3%）。
在中位隨訪時間40.7個月時，患者整體的中位PFS雖然尚未達到，但早晨組女性患者的PFS和OS都明顯不及下午組，尤其是3年生存率已經(jīng)拉開了19%的差距（69.2%/88.6%），經(jīng)修正國際預后指數(shù)（R-IPI）調(diào)整的結(jié)論也不變，且多因素分析明確提示早晨接受治療是不良預后因素，男性患者預后則未受明顯影響。
女性患者預后與治療時間的相關性
而在不良事件分析隊列中，雖然早晨組/下午組女性患者的基線特征并無顯著差異，但早晨組患者更常見劑量延遲（33.3%/9.8%），病毒性感染（16.7%/2.4%）和中性粒細胞減少伴發(fā)熱（20.8%/9.8%）的發(fā)生率也偏高。
這也影響了患者治療的藥物相對劑量強度（RDI），早晨組患者RDI不足下午組的80%，環(huán)磷酰胺、阿霉素和利妥昔單抗RDI均較低，分別與感染+中性粒細胞減少伴發(fā)熱（環(huán)磷酰胺）、心功能下降（阿霉素）和劑量延遲（利妥昔單抗）有關。
研究者又對健康參考人群（約1.4萬人）進行分析，找到了解釋早晨與下午治療效果差異大的可能解釋：女性人群的白細胞和中性粒細胞計數(shù)，變化幅度相比男性人群更大，且計數(shù)在早晨處于相對較低的水平，可能影響了利妥昔單抗的起效機制（與免疫系統(tǒng)有關，如ADCC）和患者對其它化療藥物的耐受性。
男性與女性體內(nèi)白細胞、中性粒細胞等血液學指標的晝夜波動
白細胞的晝夜節(jié)律變化，到底通過何種機制影響了R-CHOP這個淋巴瘤經(jīng)典免疫化療方案的效果，還需要更多更深入的研究，但現(xiàn)在臨床醫(yī)生們可以先把結(jié)論用起來，盡量少在早上對女性患者進行治療，這也算是巧妙用兵嘛。
參考文獻；
[1]Kim D W, Byun J M, Lee J O, et al. Chemotherapy delivery time affects treatment outcomes of female patients with diffuse large B cell lymphoma[J]. JCI insight, 2023, 8(2): e164767.
[2]Gorbacheva V Y, Kondratov R V, Zhang R, et al. Circadian sensitivity to the chemotherapeutic agent cyclophosphamide depends on the functional status of the CLOCK/BMAL1 transactivation complex[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102(9): 3407-3412.
