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在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員開發(fā)的計算機軟件可以預測當個別基因缺失或受到過多激活時，復雜的基因網(wǎng)絡會發(fā)生什么。此類基因網(wǎng)絡在早期胚胎發(fā)育中發(fā)揮著關鍵作用，指導干細胞形成特定的細胞類型，然后構建組織和器官。繪制這些網(wǎng)絡中單個基因的作用，是了解健康發(fā)育和尋找再生受損細胞和組織的方法的關鍵。同樣地，了解基因錯誤可以使人們了解出生缺陷、流產(chǎn)甚至癌癥。相關研究結果于2023年2月8日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation”。

這類遺傳實驗---通常是在實驗室里的動物模型（如小鼠和斑馬魚）中進行---幾十年來一直是發(fā)育生物學研究的支柱。在基因缺失或過度表達的動物研究中，可以了解到很多關于基因的功能，但這些實驗也是昂貴和耗時的。

相比之下，這種新開發(fā)的名為CellOracle的開源軟件可以在幾分鐘內(nèi)建立數(shù)百個遺傳實驗模型，幫助科學家們識別在發(fā)育中發(fā)揮重要作用的關鍵基因，然而這些基因可能被舊的、較慢的技術所忽略。

論文通訊作者、華盛頓大學醫(yī)學院發(fā)育生物學副教授和遺傳學副教授Samantha A. Morris博士說，“科學界已經(jīng)從動物實驗中收集了足夠多的數(shù)據(jù)，我們?nèi)缃窨梢宰龅牟粌H僅是觀察生物學的發(fā)生---我們可以構建基因如何相互作用的計算機模型，并預測當一個基因缺失時會發(fā)生什么。我們可以在沒有任何實驗干預的情況下做到這一點。一旦我們確定了一個重要的基因，我們?nèi)匀恍枰鰧嶒炇覍嶒瀬眚炞C這一發(fā)現(xiàn)。但這種計算方法可以幫助科學家們縮小哪些基因是最重要的?！?/p>

CellOracle是一些相對較新的軟件系統(tǒng)之一，旨在對細胞基因調(diào)控進行建模。CellOracle不是簡單地識別基因網(wǎng)絡，它的獨特之處在于能夠讓人們測試一個基因網(wǎng)絡當以特定方式受到破壞時會發(fā)生什么。

Morris和她的團隊利用眾所周知的小鼠和人類血細胞形成的發(fā)育過程以及斑馬魚的胚胎發(fā)育來驗證CellOracle能夠正常地發(fā)揮作用。他們與論文共同作者、斑馬魚發(fā)育專家Lilianna Solnica-Krezel博士的實驗室合作，還發(fā)現(xiàn)了某些基因在斑馬魚發(fā)育中的新作用，這些作用以前沒有被發(fā)現(xiàn)。

在之前發(fā)表在Stem Cell Reports期刊上的另一項研究中，Morris和她的同事們使用CellOracle來預測當某些基因的表達水平超出正常水平時會發(fā)生什么。

利用斑馬魚胚胎發(fā)生數(shù)據(jù)進行CellOracle KO模擬。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05688-9。

Morris說，“我們發(fā)現(xiàn)，如果我們上調(diào)兩個特定的基因的表達水平，我們可以將皮膚細胞轉化為一種能夠修復受損腸道和肝臟的細胞。就再生醫(yī)學而言，這種預測工具在模擬我們?nèi)绾螌⒓毎鼐幊虨槟軌虼龠M損傷或疾病后愈合的細胞類型方面很有價值?！?/p>

根據(jù)Morris的說法，大多數(shù)實驗室將干細胞轉化為不同類型的細胞（比如血細胞或肝細胞）的方法是低效的。也許有2%的干細胞成功地轉化。像CellOracle這樣的工具可以幫助科學家們確定哪些因子應該被添加到重編程因子混合物中以引導更多的干細胞成為所需的細胞類型，如那些能夠修復腸道和肝臟的細胞。

目前，CellOracle可以在10多種不同的物種中構建細胞身份模型，包括人類、小鼠、斑馬魚、酵母、雞、幾內(nèi)亞豬、大鼠、果蠅、蛔蟲、擬南芥植物和兩種蛙類。

Morris說，“我們收到了很多增加不同物種的請求。我們正在努力增加蠑螈。它們是研究再生的很酷的動物，因為它們有能力重新長出整個四肢和其他復雜的器官和組織?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Kenji Kamimoto et al. Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05688-9.

Kenji Kamimoto et al. Gene regulatory network reconfiguration in direct lineage reprogramming. Stem Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.stemcr.2022.11.010.

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