來(lái)源：上海仁濟(jì)醫(yī)院 2023-03-03 15:08
近日，消化肝病領(lǐng)域著名學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了仁濟(jì)醫(yī)院馬雄教授課題組的原創(chuàng)性研究論文《P4HA2 Induces Hepatic Ductular Reac
近日，
消化肝病領(lǐng)域著名學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了仁濟(jì)醫(yī)院馬雄教授課題組的原創(chuàng)性研究論文《P4HA2 Induces Hepatic Ductular Reaction and Biliary Fibrosis in Chronic Cholestatic Liver Diseases》。該研究首次發(fā)現(xiàn)脯氨酰4-羥化酶A2（P4HA2）在膽汁淤積性肝病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可以通過(guò)調(diào)控膽管反應(yīng)促進(jìn)膽汁淤積性肝纖維化，為深入了解膽汁淤積性肝病的發(fā)病機(jī)制提供了重要線索。
原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是導(dǎo)致成人膽汁淤積性肝纖維化的主要病因。我國(guó)PBC患者基數(shù)很大，40歲以上女性群體的患病率約為千分之一，約40%患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化治療后仍呈慢性進(jìn)展。PSC好發(fā)于青年男性，雖然相對(duì)少見(jiàn)，但目前尚無(wú)有效治療藥物，肝移植是唯一有效的治療方法。
進(jìn)展期PBC和PSC均以膽管炎癥、膽管上皮細(xì)胞異常增生和膽管周圍纖維化為特征，可逐漸發(fā)展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。其中，膽管反應(yīng)是膽汁淤積性肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵事件。膽管上皮細(xì)胞異常增殖活化形成膽管反應(yīng)，分泌多種促炎癥因子、趨化因子、
血管生成因子和促纖維化因子導(dǎo)致了肝纖維化發(fā)生。
研究人員發(fā)現(xiàn)PBC和PSC患者肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞P4HA2表達(dá)顯著升高，且與肝損傷嚴(yán)重程度、膽管反應(yīng)和肝纖維化程度相關(guān)。在慢性膽汁淤積性肝損傷小鼠模型中，P4HA2缺陷小鼠膽管反應(yīng)和纖維化程度均顯著減輕。研究組進(jìn)一步對(duì)P4HA2調(diào)控膽管反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)P4HA2通過(guò)調(diào)節(jié)SAV1介導(dǎo)的Hippo信號(hào)通路促進(jìn)了膽管細(xì)胞增殖，并最終導(dǎo)致了膽管反應(yīng)和膽管纖維化的發(fā)生。其中，P4HA2使得SAV1發(fā)生羥基化后降解，促進(jìn)了YAP的活化。
該研究找到了調(diào)控膽管反應(yīng)和膽汁淤積性纖維化的新型靶點(diǎn)，也為PBC和PSC的治療提供了新的思路。如果能夠研發(fā)抑制P4HA2或者干預(yù)SAV1介導(dǎo)的Hippo信號(hào)通路的藥物，難治性的膽汁淤積性疾病有望得到治療，但需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)驗(yàn)證其可行性和安全性。
該研究論文的第一作者上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院住院醫(yī)師張珺，并列第一作者為博士研究生呂珠婉和住院醫(yī)師李博，通訊作者為
消化科馬雄教授、主治醫(yī)師肖瀟和連敏。本研究得到了國(guó)家
自然科學(xué)基金等多項(xiàng)課題的資助。
仁濟(jì)醫(yī)院消化科馬雄團(tuán)隊(duì)多年來(lái)在慢性肝病尤其是自身
免疫性肝病和膽汁淤積性肝病發(fā)病機(jī)制及相關(guān)轉(zhuǎn)化研究方面成果豐碩。研究團(tuán)隊(duì)立足于解決臨床問(wèn)題，將臨床
診療和科學(xué)研究緊密結(jié)合，幫助患者最大程度獲得緩解和治愈的機(jī)會(huì)，提高健康
生活質(zhì)量。
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