糖尿病患者的血糖異常不僅表現(xiàn)為總體血糖水平的升高，同時(shí)還伴有血糖波動(dòng)幅度的增大。研究顯示，嚴(yán)格的血糖控制對(duì)于預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展起著至關(guān)重要的作用［1-2］，奠定了糖化血紅蛋白(HbA1c) 成為血糖控制金標(biāo)準(zhǔn)的地位。而HbA1c反映的是過(guò)去2～3個(gè)月血糖水平的整體狀況，并不能反映血糖的波動(dòng)情況，而血糖波動(dòng)也與糖尿病的血管病變密切相關(guān)。HbA1c聯(lián)合血糖波動(dòng)幅度能更好的預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)
血糖波動(dòng)是指血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，既包括1天之內(nèi)患者血糖變化狀況，同時(shí)又包括在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)（日與日間，周與周間或者月與月間）比較顯著的血糖變化。1天之內(nèi)的血糖波動(dòng)既包括餐前餐后的血糖變化，又包括由用餐之外其他原因引起的波動(dòng)。其中餐后血糖的變化更為顯著地增加了糖尿病大血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。正常生理狀態(tài)下，血糖水平在餐前、餐后或者非同日的同一時(shí)間也并不是恒定的，但由于機(jī)體存在一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而保證了血糖在一個(gè)狹小的范圍內(nèi)波動(dòng)，也就是說(shuō)血糖改變的幅度不大并且相對(duì)平緩。糖尿病患者由于血糖調(diào)節(jié)機(jī)制受損，導(dǎo)致血糖總體水平增高且波動(dòng)幅度增大，特別是餐后血糖顯著上升，非同日空腹、餐后血糖的變異度(CV)也顯著增加。餐后高血糖以及降糖藥物引發(fā)的低血糖是糖尿病患者異常血糖波動(dòng)的主要原因。
代表血糖波動(dòng)的參數(shù)至今仍無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)。血糖波動(dòng)可以利用血糖均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SD)來(lái)表示，這是基于持續(xù)血糖測(cè)量數(shù)據(jù)的最簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)方法，被廣泛建議作為評(píng)估參數(shù)應(yīng)用。但使用SD的缺陷是無(wú)法準(zhǔn)確反映出特別顯著的血糖高/低值的權(quán)重，特別是當(dāng)出現(xiàn)重度低血糖時(shí)。比較常用的應(yīng)用參數(shù)還包括平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）［4］，主要用于評(píng)價(jià)能夠測(cè)定的血糖波動(dòng)均值。此外臨床應(yīng)用的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)通過(guò)測(cè)定組織間液葡萄糖濃度，反映血糖水平，從而準(zhǔn)確記錄24小時(shí)的血糖波動(dòng)情況。除上述直接測(cè)量血糖的方法外，血清中1，5-脫水葡萄糖醇（1,5-AG）的測(cè)定可以用來(lái)反映一段時(shí)間內(nèi)的血糖波動(dòng)情況，主要用來(lái)評(píng)價(jià)餐后出現(xiàn)的高血糖波動(dòng)［5-6］，與常用血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)不同的是，當(dāng)血糖升高時(shí)，血清1,5-AG濃度減低，其絕對(duì)值的增減與血糖變化呈反比關(guān)系。
一、血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的危害
血糖過(guò)度波動(dòng)對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的影響越來(lái)越受到關(guān)注，多項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床研究結(jié)果均支持血糖波動(dòng)是糖尿病慢性并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2007年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的《餐后血糖管理指南》明確指出血糖波動(dòng)對(duì)于糖尿病慢性并發(fā)癥的影響，在過(guò)度血糖波動(dòng)甚至?xí)a(chǎn)生比持續(xù)高血糖更為嚴(yán)重的危害［7］。
1. 與血糖波動(dòng)相關(guān)的體外基礎(chǔ)研究：2008年P(guān)iconi等通過(guò)體外細(xì)胞模型模擬體內(nèi)高血糖波動(dòng)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)高糖波動(dòng)引發(fā)的一些異常生化通路，使黏附因子和炎癥因子的生成增加，改變了調(diào)控基因的表達(dá)，因而導(dǎo)致線粒體電子鏈過(guò)度生成過(guò)氧化物，進(jìn)而催化氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損害，從而造成血管病變。該項(xiàng)研究證明了體內(nèi)高血糖波動(dòng)會(huì)增強(qiáng)氧化性應(yīng)激，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展起到了推動(dòng)作用，同時(shí)反復(fù)波動(dòng)的高糖環(huán)境對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能的損害比持續(xù)穩(wěn)定的高糖更為嚴(yán)重［8］。2009年發(fā)表的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究利用中效及速效胰島素建立平穩(wěn)血糖控制以及快速血糖波動(dòng)動(dòng)物模型，從而研究血糖波動(dòng)對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞損傷的影響。結(jié)果顯示，將血糖波動(dòng)迅速且幅度大的大鼠與血糖平穩(wěn)控制在低水平的大鼠進(jìn)行對(duì)比，平穩(wěn)控制的血糖水平可以有效降低內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展，經(jīng)歷明顯血糖波動(dòng)的大鼠則出現(xiàn)內(nèi)皮依賴性舒張損傷，并加速大血管及微血管病變的產(chǎn)生，進(jìn)一步證實(shí)了較大的血糖波動(dòng)對(duì)于糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展起到了推動(dòng)作用［9］。
2. 與血糖波動(dòng)相關(guān)的臨床研究結(jié)果：DCCT研究小組對(duì)一般治療組與強(qiáng)化治療組HbA1c水平相似的糖尿病患者進(jìn)行了進(jìn)一步的分析，結(jié)果顯示一般治療組視網(wǎng)膜病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于強(qiáng)化治療組?？赡苁且话阒委熃M的患者因胰島素注射次數(shù)較少，所經(jīng)歷的血糖波動(dòng)更為頻繁強(qiáng)烈，引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)生成了更多的活性氧，從而造成葡萄糖介導(dǎo)的血管病變更重［10］。此外，一項(xiàng)在232例未使用胰島素治療的2型糖尿病患者中開(kāi)展的研究結(jié)果表明通過(guò)使用不同的降糖治療，餐后2小時(shí)血糖水平較高以及胰島素水平較低的患者視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)性增加，從而證實(shí)餐后高血糖（同時(shí)引發(fā)顯著血糖波動(dòng)）和低胰島素水平（血糖更容易波動(dòng)）可以作為視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［11］。一項(xiàng)針對(duì)81例1型糖尿病患者的長(zhǎng)達(dá)11年的隨訪研究指出，血糖標(biāo)準(zhǔn)偏差可以獨(dú)立預(yù)測(cè)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生［12］。該研究利用血糖均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）評(píng)估血糖波動(dòng)，結(jié)果證明在HbA1c水平近似的情況下，發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥患者的SDBG值顯著高于未出現(xiàn)慢性并發(fā)癥的患者群體。
心血管疾病(CVD)的發(fā)生(尤其是加速發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化)是糖尿病患者高致殘率和死亡率的主要原因。談到血糖波動(dòng)對(duì)大血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響作用，就要首先討論對(duì)整體血糖波動(dòng)起到關(guān)鍵影響的餐后高血糖。多項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果一致提示餐后高血糖與心血管疾病的危險(xiǎn)性獨(dú)立相關(guān)。DECODE研究表明餐后2小時(shí)血糖水平與冠心病和總病死率之間密切相關(guān)，這一結(jié)果和其他許多流行病學(xué)研究的結(jié)果一致，提示餐后或負(fù)荷后波動(dòng)高血糖與心血管疾病的危險(xiǎn)性獨(dú)立相關(guān)［13］，降低餐后血糖水平并獲得較為平穩(wěn)的血糖波動(dòng)可以在一定程度上預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。
另外，Krinsley等［14］研究顯示在重癥監(jiān)護(hù)病房接受治療的患者血糖波動(dòng)水平與患者死亡率之間存在顯著關(guān)聯(lián)。該研究結(jié)果顯示當(dāng)用平均血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）來(lái)評(píng)估血糖波動(dòng)時(shí)，按照血糖波動(dòng)水平由低至高將患者分為4個(gè)層次，則血糖波動(dòng)水平最低的四分位患者，死亡率僅為12.1%， 而隨著血糖波動(dòng)水平的逐步增加，水平次低、次高及最高的每四分位患者平均死亡率分別為19.9%， 27.7%及37.8%。
二、控制血糖波動(dòng)的途徑
為了預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，既要重視血糖水平控制的達(dá)標(biāo)，又要減小血糖波動(dòng)?？刂蒲遣▌?dòng)要特別關(guān)注控制餐后血糖水平，同時(shí)要盡可能減少藥物治療引起的低血糖事件的發(fā)生。自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）作為評(píng)估血糖波動(dòng)的簡(jiǎn)便方法，可以幫助患者更好實(shí)現(xiàn)血糖水平的穩(wěn)定達(dá)標(biāo)。對(duì)于使用胰島素治療的患者，每日至少3次應(yīng)用SMBG可以更好地降低總體高血糖水平并避免低血糖事件的發(fā)生，從而有效減少血糖波動(dòng)。此外，對(duì)于使用胰島素的患者也要特別注意胰島素使用的種類和制劑的合理選擇。以雙時(shí)相門冬胰島素30（諾和銳30, BIAsp30，丹麥諾和諾德公司）為代表的新一代預(yù)混胰島素類似物因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)特征、作用模式更接近生理性胰島素分泌，與血糖同步性好，可以達(dá)到更好的平穩(wěn)控制血糖的效果。雙時(shí)相門冬胰島素30由30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白結(jié)合門冬胰島素組成,其速效部分起效更快（10～20 min）［15］，達(dá)峰更高，餐前注射可以更好地控制餐后血糖水平，而中效部分吸收緩慢，作用持久，可提供有效的基礎(chǔ)胰島素水平。另外因其速效部分回落快，與中效部分疊加少，故此低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低［16-18］， 從而更為有效地降低了血糖的波動(dòng)性。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)比了雙時(shí)相門冬胰島素30和甘精胰島素對(duì)全天血糖（八點(diǎn)血糖）的影響，結(jié)果顯示治療28周后雙時(shí)相門冬胰島素30組午餐、晚餐餐前，晚餐后以及睡前四點(diǎn)血糖水平均顯著低于甘精胰島素組［19］。2010年新近發(fā)表的研究評(píng)價(jià)了2型糖尿病患者由預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)為雙時(shí)相門冬胰島素30治療的動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)的變化。研究中采用心踝血管指數(shù)（CAVI)作為評(píng)價(jià)動(dòng)脈硬化程度的指標(biāo)，其較傳統(tǒng)的內(nèi)中膜厚度更能預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的程度。結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)為雙時(shí)相門冬胰島素30治療3個(gè)月后CAVI顯著降低（9.77 ± 1.11 vs 9.35 ± 1.17 m/s,P<0.05）,并且CAVI的降低與1，5-AG （1,5-Anhydroglucitol，與血糖的變化呈負(fù)相關(guān)）的升高密切相關(guān)。說(shuō)明由預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)為雙時(shí)相門冬胰島素30治療可改善動(dòng)脈硬化，并且這種改善與降低餐后高血糖，減少血糖波動(dòng)有關(guān)［20］。因此，在適宜人群使用雙時(shí)相門冬胰島素30可以在有效控制血糖水平的同時(shí)更好地控制血糖波動(dòng)，從而起到降低糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)。
隨著越來(lái)越多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)以及連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的應(yīng)用，“嚴(yán)格”的血糖控制逐步向著“精細(xì)降糖，平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”的方向進(jìn)展，即不僅要求HbA1c水平達(dá)標(biāo)，還要注意減少過(guò)高的血糖波動(dòng)，不忽略1天之內(nèi)葡萄糖的最高及最低濃度變化。通過(guò)合理的飲食、運(yùn)動(dòng)，利用更符合胰島素生理分泌模式的藥物，使患者血糖達(dá)標(biāo)更接近生理狀態(tài)，延緩甚至阻斷糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。
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