中國擁有全世界最為龐大的胃癌患者群體，同時發(fā)病率也遠(yuǎn)高于世界平均水平，居世界前列。根據(jù)最新的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，胃癌已成為我國僅次于肺癌的第二大癌種。免疫療法為胃癌患者帶來新的治療選擇，今天我們一起來了解一下一線治療晚期HER2陰性患者的免疫療法有哪些。
CheckMate 649試驗(yàn)
納武利尤單抗聯(lián)合化療或伊匹木單抗一線治療HER2陰性GC/GEJC/RAC（胃癌/胃食管交界癌/胃食管腺癌）：
CheckMate 649是一項隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)，該研究共納入了2031例患者，按1:1:1的比例被隨機(jī)分成三組，第一組（N=789）接受360mg的納武利尤單抗+XELOX或240mg的納武利尤單抗+FOLFOX；第二組（N=833）接受XELOX或FOLFOX；第三組接受納武利尤單抗（1mg/kg）+伊匹木單抗（3mg/kg）之后，繼續(xù)接受240mg的納武利尤單抗。
該試驗(yàn)的主要入組標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)治療的、不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管交界癌/胃食管腺癌；ECOG 評分0或1；排除明確HER2陽性患者。分層因素：腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)(1% vs. <1%);地區(qū)(亞洲vs美國/加拿大vs.其他)；ECOG PS (0 vs. 1);化療(XELOX vs. FOLFOX)。
該研究的主要終點(diǎn)為納武利尤單抗+化療組vs.化療組：OS（總生存期）和PFS（無進(jìn)展生存期）（BICR）（PD-L1 CPS≥5），次要終點(diǎn)為納武利尤單抗+化療組vs.化療組：OS（PD-L1 CPS≥1，所有隨機(jī)人群）以及納武利尤單抗+伊匹木單抗 vs.化療組:OS（PD-L1 CPS≥1，所有隨機(jī)人群）。
該研究更新了納武利尤單抗聯(lián)合化療治療這類患者的長期隨訪結(jié)果，并首次公布了納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合療法的試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)截止時間為2021年5月27日，至少隨訪時間：納武利尤單抗+化療組為24.0個月，納武利尤單抗+伊匹木單抗組為35.7個月。
試驗(yàn)結(jié)果顯示：
在納武利尤單抗+化療對比化療的試驗(yàn)中，更新了長期隨訪數(shù)據(jù)，并新增了MSI-H/MSS人群數(shù)據(jù)，如圖1、圖2所示：
圖1：
圖2：
由此可以看出，納武利尤單抗+化療對比化療，PD-L1 CPS ≥5和所有患者均獲益顯著； MSI-H患者獲益程度更大。
但是，在PD-L1 CPS ≥5患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗對比化療OS未能獲益。對于PD-L1 CPS≥5的人群，中位OS分別為11.2個月和11.6個月;對于所有人群，中位OS分別為11.7個月和11.8個月。
在PD-L1 CPS ≥5患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗中位PFS不足3個月。對于PD-L1 CPS ≥5的人群，中位PFS分別為2.8個月和6.3個月;對于所有人群，中位PFS分別為2.8個月和7.1個月。
納武利尤單抗+伊匹木單抗組ORR（客觀緩解率）不足30%，低于化療組，但中位DOR（緩解持續(xù)時間）更長，約為化療組2倍。在MSI-H患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗對比化療OS顯著延長，ORR顯著提升（70% vs.57%）。
安全性：
納武利尤單抗聯(lián)合化療或伊匹木單抗一線治療HER2陰性GC/GEJC/EAC安全性可耐受。
常見≥3級不良反應(yīng)：
納武利尤單抗+化療組：嗜中性白血球減少(15%),中性粒細(xì)胞減少(11%)和貧血(6%) 。
納武利尤單抗+伊匹木單抗組：脂肪酶升高(7%)、淀粉酶升高(4%)、AST/ALT升高(各4%)。
化療組：嗜中性白血球減少(11-13%)、中性粒細(xì)胞減少(9-10%)和腹瀉(3-4%)。
結(jié)論：
納武利尤單抗+化療對比化療在OS、PFS、ORR、 mDOR方面均顯示出顯著獲益。延長隨訪的最新數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持納武利尤單抗+化療作為晚期GC/GEJC/EAC HER2陰性患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。納武利尤單抗+伊匹木單抗對比化療未能帶來療效獲益。
ORIENT-16試驗(yàn)
信迪利單抗聯(lián)合化療對比化療一線治療HER2陰性胃/胃食管結(jié)合部癌：
ORIENT-16是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期試驗(yàn)，該試驗(yàn)共納入了650例患者，按1：1的比例被隨機(jī)分成兩組，一組（N=327）接受信迪利單抗+XELOX（6周期），隨后接受信迪利單抗+卡培他濱；另一組（N=323）接受安慰劑+XELOX（6周期），隨后接受安慰劑+卡培他濱，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，最長24個月。
該試驗(yàn)的主要入組標(biāo)準(zhǔn)：不可切除局晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌；未經(jīng)系統(tǒng)治療；ECOG PS 0或1；排除明確HER2陽性患者。
該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為OS（總生存期）（PD-L1 CPS≥5；總體人群），次要終點(diǎn)為PFS（無進(jìn)展生存期）、ORR（客觀緩解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（緩解持續(xù)時間）以及安全性。
該研究數(shù)據(jù)截止到2021年6月20日，中位隨訪時間為18.8個月。試驗(yàn)結(jié)果顯示：
PD-L1 CPS≥5和所有患者中，信迪利單抗+化療對比化療OS獲益顯著。對于PD-L1 CPS≥5的人群，信迪利單抗聯(lián)合化療組中位OS為18.4個月，比化療組延長5.5個月，死亡風(fēng)險降低34%；對于所有人群，信迪利單抗聯(lián)合化療組中位OS為15.2個月，比化療組延長2.9個月，死亡風(fēng)險降低23.4%。
多數(shù)亞組患者接受信迪利單抗+化療治療得到OS獲益。 ECOG PS 0分和無肝轉(zhuǎn)移患者可能是信迪利聯(lián)合化療的優(yōu)勢人群。
在PD-L1 CPS≥5和所有患者中，信迪利單抗+化療對比化療顯著延長PFS。對于PD-L1 CPS≥5人群，信迪利單抗聯(lián)合化療組中位PFS為7.7個月，比化療組延長1.9個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低37.2%；對于所有人群，信迪利單抗聯(lián)合化療組中位PFS為7.1個月，比化療組延長1.4個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低36.4%。
信迪利單抗+化療組患者ORR提高，中位DOR延長。信迪利單抗聯(lián)合化療組患者的ORR （研究者評估）達(dá)58.2%；中位DOR為9.8個月，優(yōu)于化療組患者的48.4%和7.0個月。
安全性：
信迪利單抗+化療組和化療組≥3級不良事件（TRAEs ）發(fā)生率分別為59.8%和52.5%。兩組最常見的TRAEs (≥20%)是血小板/中性粒細(xì)胞/白細(xì)胞計數(shù)減少、貧血、惡心、 嘔吐、AST/ALT升高、食欲減退。信迪利單抗+化療組有6例(1.8%)、化療組有2例(0.6%)患者發(fā)生導(dǎo)致死亡的TRAE。
結(jié)論：
對于中國胃/胃食管結(jié)合部癌患者一線治療，信迪利單抗聯(lián)合化療對比化療治療，PD-L1 CPS≥5和所有隨機(jī)患者的OS和PFS顯著延長，未見新的安全信號。
