來源：生物谷原創(chuàng) 2023-03-20 11:35
來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞或能與T細(xì)胞合作來誘發(fā)機(jī)體大腦的神經(jīng)變性。
近二十幾種針對免疫系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)性療法目前正在進(jìn)行阿爾茲海默病的臨床試驗(yàn)，這或許就提示，如今科學(xué)家們越來越意識到，免疫過程在驅(qū)動導(dǎo)致意識混亂、記憶喪失和其它讓人虛弱的癥狀的大腦損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。目前正在開發(fā)的許多以免疫力為重點(diǎn)的阿爾茲海默病藥物都主要是針對機(jī)體的小膠質(zhì)細(xì)胞，即大腦中的常駐免疫細(xì)胞，如果其在錯誤的時間或以錯誤的方式被激活的話就會損傷機(jī)體的大腦組織。
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy”的研究報告中，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞或能與T細(xì)胞合作來誘發(fā)機(jī)體大腦的神經(jīng)變性。通過對因蛋白質(zhì)tau所誘發(fā)大腦出現(xiàn)阿爾茲海默病樣損傷的小鼠進(jìn)行研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞能吸引強(qiáng)大的細(xì)胞殺傷性T細(xì)胞進(jìn)入大腦中，而大部分的神經(jīng)變性都能通過阻斷T細(xì)胞進(jìn)入大腦或激活來避免；相關(guān)研究結(jié)果表明，靶向作用T細(xì)胞或許是預(yù)防神經(jīng)變性并治療阿爾茲海默病和相關(guān)涉及tau蛋白疾?。╰au蛋白病變）的另一種途徑。
免疫scRNA測序揭示在tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)變性的背景下T細(xì)胞的比例會增加。
圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05788-0
醫(yī)學(xué)博士David M. Holtzman說道，這或許真的會改變我們治療阿爾茲海默病和相關(guān)疾病的療法；在本文研究之前，我們都知道，T細(xì)胞的水平會在患阿爾茲海默病和其它tau蛋白病的患者的大腦中上升，但我們并不確定其是否會引發(fā)機(jī)體的神經(jīng)變性，這些研究發(fā)現(xiàn)或許就有望幫助開發(fā)新型療法，目前一些廣泛使用的藥物也會靶向作用T細(xì)胞。比如，藥物芬戈莫德(Fingolomid)通常用于治療多發(fā)性硬化癥，而多發(fā)性硬化癥是一種累及大腦和脊髓的自身免疫性疾病，如果一些作用于T細(xì)胞的藥物在動物模型中也能發(fā)揮保護(hù)性作用的話，那么其或許就很有可能進(jìn)入治療阿爾茲海默病和其它tau蛋白病的相關(guān)臨床試驗(yàn)中。
阿爾茲海默病的發(fā)展主要分為兩個階段，首先，β淀粉樣蛋白斑塊會開始形成，這種斑塊會在大腦中積累數(shù)十年而不會對大腦健康產(chǎn)生明顯的影響效應(yīng)，但最終，tau蛋白也會開始積累，這就標(biāo)志著阿爾茲海默病第二階段的開始，從這時候開始，患者的疾病就會迅速惡化，大腦萎縮，神經(jīng)細(xì)胞死亡，而且神經(jīng)變性開始擴(kuò)散，患者開始就會表現(xiàn)出思維和記憶的困難。如今，科學(xué)家們進(jìn)行了大量研究來分析小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茲海默病發(fā)病過程中的角色，隨著淀粉樣斑塊的積累，這些細(xì)胞會被激活并出現(xiàn)功能異常，而一旦tau蛋白開始積累，患者的病情就會加劇，小膠質(zhì)細(xì)胞的功能失調(diào)會進(jìn)一步惡化神經(jīng)變性并加速疾病的進(jìn)程。
文章第一作者Xiaoying Chen表示，我們想知道其它研究較少的免疫細(xì)胞在機(jī)體神經(jīng)變性過程中所扮演的關(guān)鍵角色，他們分析了能通過遺傳工程化修飾模擬人類阿爾茲海默病不同方面的小鼠大腦中免疫細(xì)胞的特征，旨在尋找在疾病過程中免疫細(xì)胞群所發(fā)生的改變。與人類疾病的早期階段相呼應(yīng)，兩個品系的小鼠都能積累大量的淀粉樣蛋白但并不會出現(xiàn)大腦萎縮，而第三個品系則是患者后期階段的代表，其會在大約9個半月的時候出現(xiàn)tau蛋白纏結(jié)、大腦萎縮以及神經(jīng)變性和行為的缺陷；第四種品系的小鼠則不會出現(xiàn)淀粉樣斑塊、tau蛋白纏結(jié)或認(rèn)知損傷，其能被用于進(jìn)行比較研究。
相比出現(xiàn)淀粉樣蛋白或用于比較的小鼠而言，研究人員在出現(xiàn)tau蛋白的小鼠大腦中發(fā)現(xiàn)了更多的T細(xì)胞，值得注意的是，T細(xì)胞在大腦中變性最嚴(yán)重和小膠質(zhì)細(xì)胞濃度最高的部位中最為豐富，而在死亡的阿爾茲海默病患者中，T細(xì)胞在tau蛋白聚集和大腦中神經(jīng)變性的部位也同樣豐富。通過對小鼠進(jìn)行的額外研究結(jié)果表明，這兩類免疫細(xì)胞能相互合作來為神經(jīng)元細(xì)胞的損傷創(chuàng)造一種炎性環(huán)境，小膠質(zhì)細(xì)胞會釋放分子化合物來吸引T細(xì)胞從血液中進(jìn)入大腦并對其進(jìn)行激活，而T細(xì)胞則會釋放特殊的化合物來將小膠質(zhì)細(xì)胞推向一種促炎性的模式中。
在tau病變和神經(jīng)元缺失的人類和小鼠的大腦實(shí)質(zhì)中T細(xì)胞的水平會明顯上升。
圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05788-0
消除小膠質(zhì)細(xì)胞或T細(xì)胞會打破其二者之間的毒性關(guān)聯(lián)，并能極大地減少對大腦的損傷，比如，當(dāng)tau蛋白小鼠被給予一種抗體來剔除其機(jī)體中的T細(xì)胞時，其大腦中就會有更少的小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)變性和大腦萎縮的程度也會更少，且執(zhí)行諸如建巢和記住最近事情等執(zhí)行任務(wù)的能力會得到改善。研究者Holtzman說道，讓我非常興奮的是，如果阻斷了T細(xì)胞進(jìn)入大腦的話，就會阻斷大部分的神經(jīng)變性發(fā)生；如今科學(xué)家們投入了大量精力來開發(fā)新型療法，通過影響tau蛋白或小膠質(zhì)細(xì)胞從而預(yù)防機(jī)體神經(jīng)變性的發(fā)生；目前我們還沒有深入研究應(yīng)該對T細(xì)胞如何操作從而預(yù)防神經(jīng)變性的發(fā)生，這就強(qiáng)調(diào)了后期我們需要深入研究的一個方向。
綜上，本文研究結(jié)果揭示了一種涉及激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)的tau蛋白病變和神經(jīng)變性相關(guān)的免疫樞紐機(jī)制，這或許有望作為一種特殊的治療性靶點(diǎn)來幫助預(yù)防阿爾茲海默病和原發(fā)性tau蛋白病患者機(jī)體神經(jīng)變性的發(fā)生。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Chen, X., Firulyova, M., Manis, M. et al. Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-05788-0
