來源：BioArtMED 2023-03-22 16:24
Synaptotagmins屬于Ca2+依賴性突觸囊泡膜蛋白家族中的一員，其在大腦中高度富集并在囊泡融合及膜轉(zhuǎn)運中發(fā)揮重要作用。到目前為止，已經(jīng)在哺乳動物中鑒定出17種Synaptotagmins亞型
Synaptotagmins屬于Ca2+依賴性突觸囊泡膜蛋白家族中的一員，其在大腦中高度富集并在囊泡融合及膜轉(zhuǎn)運中發(fā)揮重要作用。到目前為止，已經(jīng)在哺乳動物中鑒定出17種Synaptotagmins亞型。之前的工作表明，短暫性腦缺血可能會導(dǎo)致突觸傳遞的長期缺失，并顯著降低Synaptotagmins-1（Syt1）的磷酸化，在短暫性全腦缺血24小時后，大鼠海馬中Syt4 mRNA的水平增加。最近有研究表明，Syt3在突觸后膜中高度富集，Syt3對Ca2+的親和力是Syt1和Syt2的10倍。Syt3可以通過鈣依賴性的方式與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-依普羅丙酸（AMPA）受體的亞基GluA2結(jié)合并調(diào)節(jié)AMPA受體的內(nèi)化，從而影響記憶功能。Ca2+超載是腦缺血神經(jīng)元損傷的重要觸發(fā)因素，然而，目前對于腦缺血損傷后Syt3的變化及其在腦缺血損傷中的作用尚不清楚。
近日，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳罡和薛群團(tuán)隊在Cell Reports上發(fā)表了題為Synaptotagmin-3 interactions with GluA2 mediate brain damage and impair functional recovery in stroke的長篇文章，揭示了Syt3在腦缺血再灌注損傷和神經(jīng)功能恢復(fù)中的作用。
中風(fēng)是導(dǎo)致殘疾的主要原因之一。在缺血性腦卒中的病理損傷過程中，梗死核心的周圍有一塊區(qū)域在血管再通后其受損的結(jié)構(gòu)和功能一般是可逆的，我們稱之為缺血半暗帶。目前針對缺血半暗帶的拯救是急性缺血性腦卒中治療過程中的關(guān)鍵。
谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可激活突觸后膜中的AMPA、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和紅藻氨酸受體。在腦缺血發(fā)生后，谷氨酸立即在突觸間隙積聚，導(dǎo)致谷氨酸受體被廣泛刺激并由此產(chǎn)生神經(jīng)毒性。AMPA受體以含有GluA1-GluA4亞基的四聚體結(jié)構(gòu)形式存在于突觸后膜上。其中缺乏GluA2亞基的AMPA受體在神經(jīng)興奮性毒性損傷中起著關(guān)鍵作用，其主要特征是能夠介導(dǎo)Ca2+的內(nèi)流，我們也稱之為鈣透性 (Ca2+-permeable) AMPA 受體 (CP-AMPAR)。腦缺血可誘發(fā)Ca2+不可透性AMPA受體的快速內(nèi)吞，并通過胞吐作用增加突觸后膜CP-AMPAR的表達(dá)，導(dǎo)致大量的Ca2+內(nèi)流引起Ca2+超載繼而促發(fā)進(jìn)一步神經(jīng)損傷。阻斷CP-AMPAR被認(rèn)為是中風(fēng)患者的一種潛在治療策略。
研究人員在腦缺血半暗帶中發(fā)現(xiàn)，Syt3在腦缺血再灌注損傷后24內(nèi)表達(dá)上調(diào)，并且在6小時達(dá)到高峰。敲低Syt3可阻止腦缺血再灌注損傷，促進(jìn)神經(jīng)運動功能恢復(fù)，并抑制認(rèn)知能力下降。過表達(dá)Syt3產(chǎn)生相反的效果。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷增強(qiáng)了Syt3與GluA2的相互作用，促進(jìn)了GluA2從細(xì)胞膜表面向胞漿內(nèi)的轉(zhuǎn)運，降低了GluA2在突觸后膜的表達(dá)，加劇了CP-AMPAR在突觸后膜的形成。使用CP-AMPAR拮抗劑或通過TAT-GluA2-3Y肽干擾Syt3-GluA2復(fù)合物可促進(jìn)神經(jīng)功能損傷的恢復(fù)并改善認(rèn)知功能。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，Syt3敲除小鼠能夠耐受腦缺血再灌注損傷，主要是因為它們在腦缺血再灌注損傷后表現(xiàn)出細(xì)胞膜表面GluA2的高水平表達(dá)和CP-AMPAR的低水平表達(dá)。
總之，本研究表明，干擾Syt3-GluA2相互作用來抑制腦缺血后CP-AMPAR的形成可能是缺血性腦損傷潛在的治療靶點。
原文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(23)00244-9.pdf
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