來(lái)源：生物谷原創(chuàng) 2023-04-12 15:40
腫瘤內(nèi)復(fù)雜性對(duì)成功治療癌癥提出了重大挑戰(zhàn)。一種能自我更新的稀有干細(xì)胞亞群；即癌癥干細(xì)胞（CSCs），加劇了這種異質(zhì)性。大量證據(jù)表明免疫細(xì)胞在調(diào)節(jié)CSC中的重要性。
腫瘤內(nèi)復(fù)雜性對(duì)成功治療癌癥提出了重大挑戰(zhàn)。一種能自我更新的稀有干細(xì)胞亞群；即癌癥干細(xì)胞（CSCs），加劇了這種異質(zhì)性。大量證據(jù)表明免疫細(xì)胞在調(diào)節(jié)CSC中的重要性。由于來(lái)自浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)反應(yīng)的截?cái)?，CSC的存活得到了進(jìn)一步的保證。
在腫瘤微環(huán)境（TME）中，由于長(zhǎng)期的抗原暴露和免疫抑制環(huán)境，CD8+T細(xì)胞經(jīng)歷增殖和效應(yīng)功能的分級(jí)喪失。在這種“耗盡”狀態(tài)下，它們表現(xiàn)出共抑制受體的持續(xù)過(guò)度表達(dá)。這些低反應(yīng)性耗盡的CD8+T細(xì)胞不能調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)。
因此，在過(guò)去的十年里，許多研究都集中在活化耗盡的CD8+T細(xì)胞上。一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出積極的治療反應(yīng)。然而，靶細(xì)胞內(nèi)的差異限制了它們的成功率。
圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36971604/
近日，來(lái)自西孟加拉邦大學(xué)的研究者們?cè)贑ancer Res.雜志上發(fā)表了題為“Terminally exhausted CD8+ T cells resistant to PD-1 blockade promote generation and maintenance of aggressive cancer stem cells”的文章，該研究表明靶向LAMP3/NRP1-VEGFR2軸可能是CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)有限和TTEX頻率高的晚期癌癥患者的治療策略。
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）群體的異質(zhì)性限制了對(duì)癌癥的免疫治療效果。在兩個(gè)耗盡的CD8+TIL亞群（progenitor-exhausted，TPEX；terminally-exhausted，TTEX）之間，TTEX細(xì)胞對(duì)抗PD1治療仍然沒(méi)有反應(yīng)。破譯PD1耐藥的TTEX細(xì)胞是否以及如何參與腫瘤促進(jìn)可以改善對(duì)免疫療法的反應(yīng)。
在這里，研究者報(bào)道了TTEX細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)癌癥干細(xì)胞（CSC）積極參與腫瘤進(jìn)展。在免疫浸潤(rùn)不良（CD8+TIL低）的晚期人類乳腺癌和卵巢癌中，TTEX細(xì)胞與CSC頻率升高密切相關(guān)。TTEX在體外直接上調(diào)CSC頻率，不受抗PD1治療的影響。受TTEX影響的CSCs具有高度克隆性，并表現(xiàn)出多藥耐藥表型，過(guò)表達(dá)藥物外排泵，如ABCC1和ABCB1。
這些CSC具有高度侵襲性，表現(xiàn)出內(nèi)陷足發(fā)育增加和cofilin、CXCR4和MMP7表達(dá)升高。TTEX培養(yǎng)CSC的侵襲特性以及上皮-間充質(zhì)可塑性增加了體內(nèi)轉(zhuǎn)移。TTEX增加了CSC中細(xì)胞表面水平和VEGFR2的激活，VEGFR2沉默或抑制逆轉(zhuǎn)了TTEX對(duì)CSC的刺激作用。TTEX表面的LAMP3和NRP1刺激CSC中的VEGFR2以促進(jìn)侵襲性。
TTEX通過(guò)LAMP3/NRP1-VEGFR2級(jí)聯(lián)介導(dǎo)的CSC攻擊。
圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36971604/
綜上所述，該研究表明，在TTEX細(xì)胞上中和LAMP3/NRP1對(duì)免疫浸潤(rùn)不良的患者可能有治療益處。因此，LAMP3/NRP1可以作為潛在的藥物靶點(diǎn)；這需要從大量的人類腫瘤樣本中進(jìn)行徹底的驗(yàn)證。（生物谷 Bioon.com）
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