來源：生物谷原創(chuàng) 2023-05-17 11:11
來自美國索爾克生物科學(xué)研究所的研究人員在一項(xiàng)新的研究中開發(fā)出一種類器官（organoid）模型，即一種模擬人體組織特征的三維細(xì)胞集合。該模型使得他們能夠首次在人類來源的活組織中研究人類小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育
小膠質(zhì)細(xì)胞位于人類免疫系統(tǒng)和大腦的交匯處，是一種專門的大腦免疫細(xì)胞，在發(fā)育和疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞的重要性是無可爭議的，但對它們進(jìn)行建模和研究仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。
與一些可以在體外或非人類模型中研究的人類細(xì)胞不同，當(dāng)將人類小膠質(zhì)細(xì)胞從人腦環(huán)境中移除時，很難對它們進(jìn)行研究。為了克服這一障礙，來自美國索爾克生物科學(xué)研究所的研究人員在一項(xiàng)新的研究中開發(fā)出一種類器官（organoid）模型，即一種模擬人體組織特征的三維細(xì)胞集合。該模型使得他們能夠首次在人類來源的活組織中研究人類小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和功能。此外，他們研究了患有巨頭畸形自閉癥譜系障礙（macrocephalic autism spectrum disorder, 在這種疾病中，患兒頭圍大于大于97%的其他嬰兒）的兒童的患者源性小膠質(zhì)細(xì)胞，以確定大腦環(huán)境是否會影響更具反應(yīng)性的小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育。這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了免疫細(xì)胞和大腦相互作用的重要性，并提高了對神經(jīng)退行性和發(fā)育性疾病的理解，如自閉癥譜系障礙和阿爾茨海默病。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年5月11日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“An in vivo neuroimmune organoid model to study human microglia phenotypes”。
論文通訊作者、索爾克生物科學(xué)研究所的Fred H. Gage教授說，“在大腦環(huán)境之外，小膠質(zhì)細(xì)胞幾乎失去了所有的功能和意義。我們知道，如果我們找到了一種在類器官中復(fù)制人類大腦環(huán)境的方法來研究人類小膠質(zhì)細(xì)胞，那么我們最終將有一種工具來研究健康和患病的大腦如何影響小膠質(zhì)細(xì)胞以及健康和患病小膠質(zhì)細(xì)胞如何影響大腦?！?/p>
類器官出現(xiàn)于大約10年前，已成為一種彌合細(xì)胞和人類研究之間差距的流行工具。類器官比其他實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)更能模擬人類發(fā)育和器官產(chǎn)生，使得科學(xué)家們能夠在更現(xiàn)實(shí)的環(huán)境中研究藥物或疾病如何影響人類細(xì)胞。大腦類器官通常是在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的，但由于缺乏血管、存活時間短以及無法維持不同的細(xì)胞類型（如小膠質(zhì)細(xì)胞），大腦類器官在結(jié)構(gòu)和功能上受到限制。
論文共同第一作者、Gage實(shí)驗(yàn)室前博士后研究員Abed Mansour說，“為了構(gòu)建一種包含成熟小膠質(zhì)細(xì)胞的大腦類器官模型以便我們能夠?qū)π∧z質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行研究，我們使用了一種新的移植技術(shù)來創(chuàng)建一種類似人類大腦的環(huán)境。因此，我們終于可以制造出一種人類大腦類器官，它具有協(xié)調(diào)人類小膠質(zhì)細(xì)胞生長、行為和功能所需的所有特征?！?/p>
與之前的模型不同，這些作者構(gòu)建了一種具有小膠質(zhì)細(xì)胞和類似于人類大腦環(huán)境的人類大腦類器官，這最終使他們能夠觀察在整個大腦發(fā)育過程中大腦環(huán)境對小膠質(zhì)細(xì)胞的影響。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為SALL1的特征性蛋白早在發(fā)育11周時就出現(xiàn)了，用于確認(rèn)小膠質(zhì)細(xì)胞的身份并促進(jìn)它們出現(xiàn)成熟時的功能。此外，他們發(fā)現(xiàn)大腦環(huán)境特異性因子，比如蛋白TMEM119和P2RY12，是小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮功能所必需的。
論文共同作者、索爾克生物科學(xué)研究所副教授Axel Nimmerjahn說，“構(gòu)建一種能夠有效復(fù)制人類大腦環(huán)境的人類大腦模型是非常令人興奮的。有了這種模型，我們終于可以研究人類小膠質(zhì)細(xì)胞在人類大腦環(huán)境中的功能。”
圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.022。
隨著這些作者對小膠質(zhì)細(xì)胞的了解越來越多，大腦環(huán)境和小膠質(zhì)細(xì)胞之間關(guān)系的重要性變得越來越明顯，尤其是在疾病場景中。Gage實(shí)驗(yàn)室之前研究了來自自閉癥譜系障礙患者的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)他們的神經(jīng)元比正常的神經(jīng)元生長更快，分支更復(fù)雜（Nature Neuroscience, 2019, doi:10.1038/s41593-018-0295-x）。通過這項(xiàng)新研究中開發(fā)的這種新的類器官模型，他們可以探究這些神經(jīng)元差異是否改變了大腦環(huán)境并影響了小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育。
為了做到這一點(diǎn)，這些作者比較了來自三名患有巨頭畸形自閉癥譜系障礙的人和三名患有畸形巨頭的神經(jīng)正常個體的皮膚樣本中的小膠質(zhì)細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)自閉癥譜系障礙患者表現(xiàn)出了他們之前注意到的神經(jīng)元差異，而且小膠質(zhì)細(xì)胞受到生長環(huán)境差異的影響。由于這種神經(jīng)元依賴性的環(huán)境變化，小膠質(zhì)細(xì)胞對損傷或入侵者的反應(yīng)更強(qiáng)---這一發(fā)現(xiàn)可能解釋了在一些自閉癥譜系障礙患者中觀察到的大腦炎癥。
由于這是一項(xiàng)樣本量較小的初步研究，這些作者計(jì)劃在未來研究更多人的小膠質(zhì)細(xì)胞，以驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)。他們還打算擴(kuò)大研究范圍，研究其他發(fā)育疾病和神經(jīng)退行性疾病，看看小膠質(zhì)細(xì)胞如何導(dǎo)致疾病發(fā)作。
論文共同第一作者、Gage實(shí)驗(yàn)室前博士后研究員Simon Schafer說，“我們決定自己構(gòu)建大腦，而不是解構(gòu)它。通過建立我們自己的大腦模型，我們可以自下而上地開展研究，找到自上而下開展研究時可能無法找到的解決方案。我們渴望繼續(xù)改進(jìn)我們的模型，解開大腦和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Simon T. Schafer et al. An in vivo neuroimmune organoid model to study human microglia phenotypes. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.022.
