來(lái)源：生物谷原創(chuàng) 2023-05-23 13:33
來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，沉默基因p16的表達(dá)（即使DNA自身并未發(fā)生改變）會(huì)驅(qū)動(dòng)動(dòng)物模型機(jī)體中結(jié)直腸癌的進(jìn)展。
結(jié)直腸癌是第四大最常見(jiàn)和第二大最致命的癌癥類型，目前研究人員并不是非常清楚結(jié)直腸癌到底是如何發(fā)生的，近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上題為“Functional characterization of age-dependent p16 epimutation reveals biological drivers and therapeutic targets for colorectal cancer”的研究報(bào)告中，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，沉默基因p16的表達(dá)（即使DNA自身并未發(fā)生改變）會(huì)驅(qū)動(dòng)動(dòng)物模型機(jī)體中結(jié)直腸癌的進(jìn)展。
文章中，研究人員揭示了一種新型策略，其或能幫助減少攜帶腫瘤的小鼠機(jī)體中腫瘤的生長(zhǎng)并改善其生存，這或許就為開(kāi)發(fā)治療攜帶基因p16改變患者的新型靶向性療法提供了一定的可能性。研究者Lanlan Shen教授說(shuō)道，多年的研究結(jié)果表明，人類結(jié)直腸癌的發(fā)生往往是分步驟的，首先，一個(gè)基因突變會(huì)導(dǎo)致良性息肉的形成，小塊的細(xì)胞會(huì)在結(jié)腸內(nèi)壁生長(zhǎng)，隨后，第二個(gè)基因的改變會(huì)驅(qū)動(dòng)良性息肉轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒曰虬┌Y生長(zhǎng)，目前這一過(guò)程還未得到很好的研究，截止到目前為止，研究人員還沒(méi)有開(kāi)發(fā)出一種能再現(xiàn)人類癌癥的動(dòng)物模型。
這項(xiàng)研究中，研究人員開(kāi)發(fā)出了首個(gè)胰腺癌動(dòng)物模型，其能模擬人類疾病的進(jìn)展過(guò)程，利用這一模型，研究人員調(diào)查了第二個(gè)名為p16基因的特殊改變以及其對(duì)結(jié)直腸癌生長(zhǎng)的影響效應(yīng)。正常情況下，p16基因能抑制腫瘤生長(zhǎng)，但隨著機(jī)體年齡增長(zhǎng)，p16基因就會(huì)被沉默表達(dá)；衰老是結(jié)直腸癌的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，p16的沉默表達(dá)會(huì)經(jīng)常在結(jié)直腸癌中被發(fā)現(xiàn)，這或許就能解釋為何相比年輕人而言老年人更容易患上這種癌癥了。在這種情況下，p16并不會(huì)被基因自身DNA序列的突變所沉默，而是會(huì)通過(guò)一種稱之為表觀遺傳學(xué)突變（epimutation）的不同過(guò)程所沉默，表觀遺傳學(xué)突變是一種特殊的化學(xué)修飾過(guò)程，比如在基因中添加或去除一個(gè)甲基化基團(tuán)，這種化學(xué)修飾或甲基化就好像一個(gè)開(kāi)關(guān)一樣，在添加甲基化基團(tuán)時(shí)會(huì)關(guān)閉p16基因，而在移除甲基化基團(tuán)時(shí)則會(huì)開(kāi)啟該基因的表達(dá)，從治療的角度來(lái)講，這一點(diǎn)很重要，因?yàn)椴幌耠y以逆轉(zhuǎn)的突變，表觀遺傳學(xué)突變?cè)诒举|(zhì)上是可逆的。
驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌發(fā)生的p16基因或有望成為開(kāi)發(fā)新型靶向性療法的潛在靶點(diǎn)。
圖片來(lái)源：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2023). DOI:10.1186/s13046-023-02689-y
研究者Shen說(shuō)道，在我們所開(kāi)發(fā)的動(dòng)物模型中，首次納入了一種稱之為Apc的遺傳突變，其會(huì)啟動(dòng)良性腫瘤的生長(zhǎng)和表觀遺傳學(xué)的改變（p16基因的甲基化）；我們對(duì)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展進(jìn)行了長(zhǎng)期的生存和顯微分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比僅攜帶Apc突變的小鼠而言，攜帶組合性Apc突變和p16表觀遺傳學(xué)突變的小鼠的生存期會(huì)明顯縮短且機(jī)體腫瘤生長(zhǎng)會(huì)增加。有意思的是，p16基因表達(dá)關(guān)閉的結(jié)直腸癌腫瘤會(huì)在一種抑制抵御腫瘤的免疫反應(yīng)且促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的微環(huán)境中生長(zhǎng)，這些觀察結(jié)果或會(huì)促進(jìn)研究人員檢測(cè)新型組合性療法在這些腫瘤中的療效。
研究人員將一種抑制p16基因DNA甲基化的藥物與另一種能移除對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)抑制作用的藥物相結(jié)合，這或許就會(huì)促進(jìn)新型組合性療法對(duì)腫瘤的攻擊；這種組合性藥物療法相比單藥而言也能更加有效地改善攜帶腫瘤的小鼠的生存。研究者指出，人類結(jié)直腸癌中攜帶有很多DNA甲基化改變，但這些修飾對(duì)腫瘤開(kāi)啟和維持上的貢獻(xiàn)仍然是一個(gè)重要且未被滿足的要求。
研究人員試圖更好地理解在癌細(xì)胞中觀察到的頻繁發(fā)生的表觀遺傳學(xué)突變是如何促進(jìn)癌癥發(fā)生和進(jìn)展的，他們所開(kāi)發(fā)的動(dòng)物模型是一種非常有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)工具，其能幫助研究這些機(jī)制并篩選潛在的新型療法，后期或有望應(yīng)用于患者機(jī)體中。綜上，本文研究結(jié)果表明，年齡依賴性的p16表觀遺傳學(xué)突變或能創(chuàng)造出一種可允許的微環(huán)境來(lái)促進(jìn)息肉向結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)變，相關(guān)研究結(jié)果也為未來(lái)科學(xué)家們開(kāi)發(fā)攜帶p16表觀遺傳學(xué)突變的靶向性療法奠定了一定的基礎(chǔ)。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Yang, L., Chen, X., Lee, C. et al. Functional characterization of age-dependent p16 epimutation reveals biological drivers and therapeutic targets for colorectal cancer. J Exp Clin Cancer Res 42, 113 (2023). doi：10.1186/s13046-023-02689-y
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