錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)在大腦中聚集，是神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)共同特征。例如亨廷頓（HTT）蛋白和tau蛋白形成的大量聚集體會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元退化甚至死亡，進(jìn)而引發(fā)亨廷頓?。℉D）等癥狀[1]。
實(shí)際上，細(xì)胞自身能夠通過自噬來清除有毒物質(zhì)。但研究表明，在神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)元的自噬功能被破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元無法及時(shí)有效地丟棄這些有害的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)[2]。因此，為確定治療靶點(diǎn)，需要了解神經(jīng)元自噬抑制的潛在機(jī)制。目前，大多研究關(guān)注于神經(jīng)元以細(xì)胞自主性機(jī)制來調(diào)節(jié)自噬，而忽視了大腦中其它類型細(xì)胞是否通過旁分泌信號(hào)分子來影響這一過程。
近日，一篇發(fā)表在《神經(jīng)元》期刊上的文章則提出，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)控神經(jīng)元的自噬，并從現(xiàn)成的HIV藥物中找到了相應(yīng)的解決方案[3]。
英國劍橋大學(xué)的David C. Rubinsztein帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)退行性疾病中，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌趨化因子CCL3、CCL4、CCL5，這些因子與神經(jīng)元表達(dá)的CCR5結(jié)合后，通過mTORC1信號(hào)通路來抑制神經(jīng)元自噬。
使用CCR5拮抗劑馬拉韋羅（Maraviroc）——一種已由FDA獲批用于HIV治療的藥物，可以緩解神經(jīng)退行性疾病小鼠的異常蛋白質(zhì)聚集，改善認(rèn)知。
小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的常駐免疫細(xì)胞，具有維持大腦結(jié)構(gòu)和功能、參與神經(jīng)元信號(hào)傳遞、免疫調(diào)節(jié)和參與大腦損傷修復(fù)等作用。
在亨廷頓病和阿爾茨海默病的前驅(qū)期，小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)并被激活，會(huì)分泌一些趨化因子或細(xì)胞因子，同時(shí)神經(jīng)元中也表達(dá)有相應(yīng)受體。這些因子與神經(jīng)元中受體之間的相互作用可能會(huì)激活神經(jīng)毒性通路，但尚不清楚是否調(diào)節(jié)神經(jīng)元自噬。
在這項(xiàng)研究中，David C. Rubinsztein等人首先在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與非活化狀態(tài)相比，小膠質(zhì)細(xì)胞被脂多糖和干擾素γ激活后，CCL3、CCL4和CCL5這三種趨化因子表達(dá)高度上調(diào)，尤其是CCL5。
在與神經(jīng)元共培養(yǎng)時(shí)，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌CCL3、CCL4和CCL5來抑制神經(jīng)元的自噬行為，表現(xiàn)為神經(jīng)元中與自噬相關(guān)的LC3-II蛋白水平顯著減少。如果將培養(yǎng)基中這三種趨化因子消耗殆盡，神經(jīng)元的自噬則不再受抑制。
小膠質(zhì)細(xì)胞激活后分泌更多的CCL3、CCL4、CCL5（D）；將培養(yǎng)基中這三種趨化因子消耗盡后，神經(jīng)元的自噬不再被抑制
趨化因子CCL3、CCL4和CCL5，都是CCR5的高親和力配體。而說起CCR5，我們更熟悉其在艾滋病治療領(lǐng)域的意義。
CCR5是人類免疫細(xì)胞表面的一個(gè)受體分子，可以被HIV病毒利用以進(jìn)入T細(xì)胞，從而導(dǎo)致艾滋病的發(fā)生。使用CCR5拮抗劑可以有效抑制HIV病毒的侵入，減少病毒復(fù)制和傳播，例如藥物馬拉韋羅（Maraviroc），已經(jīng)被用于臨床治療艾滋病超過十年。最近，CCR5被證明在神經(jīng)元中表達(dá)，但其作用仍不清楚。
在這里，研究者們發(fā)現(xiàn)，CCR5介導(dǎo)了神經(jīng)元自噬抑制效應(yīng)。
從機(jī)制上來看，大量CCL3、CCL4和CCL5由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放后，與神經(jīng)元表達(dá)的CCR5結(jié)合。結(jié)合后，神經(jīng)元中的PI3K-AKT-TSC2通路被激活，進(jìn)而激活mTORC1，從而抑制神經(jīng)元自噬。
CCR5抑制神經(jīng)元自噬的機(jī)制
有了體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究者們繼續(xù)在小鼠身上尋找更多的答案。
利用亨廷頓疾病小鼠模型以及tau蛋白聚集小鼠模型，研究者們先是驗(yàn)證了上述結(jié)論。
與沒有患病的小鼠相比，這些發(fā)生神經(jīng)退行性疾病的小鼠大腦中，神經(jīng)元的CCR5表達(dá)水平升高；小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，大腦中CCL3、CCL4和CCL5水平更高；mTORC1信號(hào)通路上調(diào)，LC3-II蛋白水平下降。如果使用遺傳學(xué)手段將小鼠大腦中的CCR5耗竭，可以顯著下調(diào)mTORC1信號(hào)通路，并降低HTT蛋白聚集體和不溶性tau蛋白的數(shù)量。
tau蛋白聚集小鼠模型大腦中CCR5水平明顯提高
除此之外，研究者們發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)退行性疾病的前驅(qū)期，小鼠大腦中的CCR5就已經(jīng)開始抑制神經(jīng)元自噬，而且隨著疾病進(jìn)展，tau蛋白聚集還會(huì)反過來驅(qū)動(dòng)CCR5介導(dǎo)的自噬抑制效應(yīng)。
如此來看，CCR5是調(diào)節(jié)神經(jīng)元自噬的重要開關(guān)。那我們不妨嘗試?yán)矛F(xiàn)成的藥物來關(guān)閉神經(jīng)元上的CCR5，也就是剛才提到的CCR5拮抗劑馬拉韋羅。
研究者們?cè)?個(gè)月齡的神經(jīng)退行性疾病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，與空白載體治療組相比，持續(xù)4周每日腹腔注射馬拉韋羅顯著減少了患病小鼠神經(jīng)元中的mTORC1異常激活，HTT蛋白或tau聚集體數(shù)量減少，tau蛋白聚集小鼠的認(rèn)知功能得到改善。
亨廷頓疾病小鼠接受治療后，神經(jīng)元自噬抑制作用解除
以上結(jié)果說明，抑制CCR5可有效解決神經(jīng)退行性疾病小鼠模型中的mTORC1異常激活以及自噬抑制效應(yīng)，并改善這些疾病的臨床表現(xiàn)。
最后，研究者們很想知道為什么神經(jīng)元里會(huì)多出這么些CCR5。
一系列研究結(jié)果顯示，CCR5本身也是自噬底物，正常情況下理應(yīng)在神經(jīng)元中通過自噬效應(yīng)維持在正常水平。但是由于CCL5與CCR5的結(jié)合導(dǎo)致自噬被抑制，神經(jīng)元無法丟棄多余的CCR5，導(dǎo)致惡性循環(huán)的開始。換句話說，CCR5可以通過抑制自噬來調(diào)節(jié)其在神經(jīng)元上的表達(dá)。
如果將自噬相關(guān)蛋白ATG16敲除，這種惡性循環(huán)則被終止，與CCL5的結(jié)合不會(huì)引起CCR5的水平異常提高。
研究者們表示，馬拉韋羅只是投石問路。在之前CCR5拮抗劑的開發(fā)過程中，還有許多候選藥物因?qū)IV無效而宣告失敗，但我們或許可以在這之中尋找到更多具有預(yù)防神經(jīng)退行性疾病潛力的藥物[4]。
參考文獻(xiàn)：
[1]Soto, C., and Pritzkow, S. (2018). Protein misfolding, aggregation, and conformational strains in neurodegenerative diseases. Nat. Neurosci.21, 1332–1340. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0235-9.
[2]Feng, Y., He, D., Yao, Z., and Klionsky, D.J. (2014). The machinery of macroautophagy. Cell Res. 24, 24–41. https://doi.org/10.1038/cr.2013.168.
[3]https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00268-4#%20
[4]https://ukdri.ac.uk/news-and-events/hiv-drug-helps-protect-against-build-up-of-dementia-related-proteins-in-mouse-brain
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